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高三的表妹最近記性不太好,，今天背的課文明天就忘,，為此非常頭疼，常常向我吐槽,。一天她突發(fā)奇想地問(wèn)我能不能把這種情況反轉(zhuǎn)一下,，也就是說(shuō)今天背的東西今天先忘記掉，等到考試那天再回想起來(lái),。 和大多數(shù)讀者一樣,，筆者對(duì)這個(gè)想法莞爾而笑，但仔細(xì)一想,，卻發(fā)覺(jué)這并不違反基本的科學(xué)原理,。 表妹的問(wèn)題在于短期記憶不錯(cuò)，能記住今天背的課文,；但長(zhǎng)期記憶欠佳,，過(guò)了一段時(shí)間就忘記了。而她希望的狀態(tài)則與現(xiàn)狀相反,，盼望能將自己的短期記憶和長(zhǎng)期記憶互換,，即雖然今天背的課文今天記不住，但是隨著時(shí)間的推移,，長(zhǎng)期記憶將慢慢鞏固,，到考試那天就能下筆如有神了。 關(guān)鍵問(wèn)題就在于,，長(zhǎng)期記憶是否需要短期記憶作為基礎(chǔ),？或者說(shuō)短期記憶是否是通向長(zhǎng)期記憶的一個(gè)中間步驟？抑或長(zhǎng)期記憶和短期記憶是兩個(gè)相對(duì)獨(dú)立的過(guò)程,，可以平行運(yùn)作,？ 這個(gè)問(wèn)題的答案其實(shí)并不是顯而易見(jiàn)的，不同的理論和學(xué)派至少爭(zhēng)論了有半個(gè)多世紀(jì),。 大鼠實(shí)驗(yàn)：揭開(kāi)記憶平行宇宙的面紗根據(jù)記憶持續(xù)的時(shí)間尺度可以粗略地將其分為僅僅持續(xù)數(shù)秒到若干小時(shí)的短期記憶（short-term memory）以及更長(zhǎng)時(shí)間尺度的長(zhǎng)期記憶,。也有人將長(zhǎng)期記憶繼續(xù)細(xì)分，其中一部分持續(xù)長(zhǎng)達(dá)若干月,，甚至銘記終身的被稱作持久記憶（long-lasting memory）,，而較短的部分則是研究較多的所謂長(zhǎng)期記憶（long-term memory）。圖表 1 記憶鞏固的階段（圖片改編自參考文獻(xiàn)(1)）于上世紀(jì)中葉提出的雙痕跡假說(shuō)（dual-trace hypothesis）認(rèn)為長(zhǎng)期記憶起源于短期記憶(1),。后者的潛在機(jī)制是神經(jīng)元間循環(huán)往復(fù)的電活動(dòng)交流,，而這些活動(dòng)固化下來(lái)就變成了長(zhǎng)期記憶,。很多實(shí)驗(yàn)的結(jié)果與此假說(shuō)一致，如一些藥物可以影響長(zhǎng)期記憶,，但不影響短期記憶,。不過(guò)后來(lái)也漸漸出現(xiàn)了一些與之相悖的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。例如有人用伸腳抑制性回避實(shí)驗(yàn)來(lái)檢測(cè)大鼠的長(zhǎng)期和短期記憶,。圖表 2 伸腳抑制性回避實(shí)驗(yàn)。訓(xùn)練時(shí)大鼠放在高臺(tái)上,，下地就會(huì)受到電擊,。測(cè)試時(shí)它如果記得被電擊的不愉快經(jīng)歷則會(huì)不情愿下地或者下地速度減慢。圖片來(lái)源：作者改編具體來(lái)說(shuō),，就是將大鼠放在一個(gè)高而狹小的臺(tái)子上,，臺(tái)子下面是鋪了金屬網(wǎng)格的地面。由于臺(tái)子過(guò)小,，大鼠站立不穩(wěn)就會(huì)慢慢伸腳下探到地面,。當(dāng)它四腳落在金屬網(wǎng)格上時(shí)，會(huì)受到網(wǎng)格的電擊,，這對(duì)它是一個(gè)負(fù)面的刺激,。經(jīng)過(guò)不同的時(shí)間之后再次將大鼠放在小臺(tái)子上，這時(shí)可以通過(guò)記錄它四腳落地的時(shí)間來(lái)量化大鼠的短期記憶（1.5小時(shí)之后測(cè)量）和長(zhǎng)期記憶（24小時(shí)之后測(cè)量）,。因?yàn)槿绻笫笥浀秒姄舻慕?jīng)歷,，會(huì)更加不愿意下降到地面，就會(huì)下降得更加緩慢,。下降得越快說(shuō)明其遺忘得越多,，反之下降得越慢則說(shuō)明其記住得越多。研究發(fā)現(xiàn),，如果在大鼠落地接受電擊以后,，馬上在其海馬體或內(nèi)嗅皮層（大腦中與記憶相關(guān)的部位）注射多種藥物（如蠅蕈醇）會(huì)產(chǎn)生奇妙的效果，即不影響其短期記憶,，而卻影響其長(zhǎng)期記憶,。這些結(jié)果提示長(zhǎng)期記憶和短期記憶也許不是串聯(lián)的關(guān)系，可能是相對(duì)獨(dú)立的并行關(guān)系(2),。海兔實(shí)驗(yàn)：不同記憶的形成機(jī)理是怎樣的,？為了深入探究長(zhǎng)期記憶與短期記憶的機(jī)理，生物學(xué)家坎德?tīng)栠x中了海兔作為研究對(duì)象,，因?yàn)橄啾扔谌四X有上千億個(gè)神經(jīng)元,，海兔僅有2萬(wàn)，而且和學(xué)習(xí)直接相關(guān)的中樞神經(jīng)細(xì)胞不超過(guò)100個(gè),。除此以外,，海兔還擁有其它諸多優(yōu)勢(shì),。比如它的細(xì)胞很大（直徑可達(dá)1毫米），可以肉眼觀察,，也可以直接注入多種化合物用于標(biāo)記等,。這使得海兔成為了研究學(xué)習(xí)記憶的一個(gè)低門(mén)檻的好工具(3)。海兔的縮鰓反應(yīng)的敏化作用可以作為一個(gè)研究學(xué)習(xí)記憶的好范式,，它能模擬短期記憶（單個(gè)電擊所致的敏化作用持續(xù)時(shí)間較短）和長(zhǎng)期記憶（多個(gè)電擊所致的敏化作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)）,。圖表 3 一個(gè)簡(jiǎn)單的學(xué)習(xí)行為。A是海兔背部俯視圖,，輕觸虹吸管會(huì)誘導(dǎo)其縮鰓,。如果觸摸其虹吸管的同時(shí)在其尾部施加一個(gè)電擊，則縮鰓反應(yīng)會(huì)增強(qiáng),，稱作敏化作用,。B如果反復(fù)訓(xùn)練多天，則這種敏化作用會(huì)變得更強(qiáng),，并能持續(xù)多日,。圖片來(lái)源：改編自參考文獻(xiàn)(3)研究首次發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期記憶的形成需要蛋白質(zhì)合成,，而短期記憶不需要蛋白質(zhì)合成,。在海兔的縮鰓敏化過(guò)程中，感覺(jué)神經(jīng)元和其下游運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元之間的突觸連接發(fā)生了強(qiáng)化,，使得同樣的感覺(jué)刺激相同程度地激活了感覺(jué)神經(jīng)元,。但是下游的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元可以通過(guò)更強(qiáng)的突觸接收到更強(qiáng)的上游的輸入，從而做出更強(qiáng)烈的行為反應(yīng),。因此可以認(rèn)為,，記憶就存儲(chǔ)在感覺(jué)神經(jīng)元和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元之間的突觸里，只是長(zhǎng)期記憶和短期記憶實(shí)現(xiàn)的方式有差別,。相同之處是他們都需要5-羥色胺這種信號(hào)分子,，并由此在形成突觸的細(xì)胞里引發(fā)一系列生化反應(yīng)。不同點(diǎn)是這些反應(yīng)有個(gè)本質(zhì)區(qū)別：短期記憶只是誘發(fā)了鈣離子大量涌入感覺(jué)神經(jīng)元時(shí),，神經(jīng)元會(huì)傾向于釋放更多的遞質(zhì),，從而使突觸后運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元產(chǎn)生更大的反應(yīng)。這種過(guò)程是暫時(shí)的,，很快感覺(jué)神經(jīng)元釋放遞質(zhì)會(huì)恢復(fù)正常水平,，敏化作用減弱。反之,，如果這些生化反應(yīng)誘導(dǎo)感覺(jué)神經(jīng)元合成蛋白質(zhì),，最終以此為原料生成了新的突觸，那么從感覺(jué)神經(jīng)元到運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的突觸強(qiáng)度就會(huì)得到長(zhǎng)期增強(qiáng),，直到突觸又消亡,，這也就是所謂的長(zhǎng)期記憶了,。5-羥色胺在此過(guò)程中具有雙重作用。由于它是在突觸附近局部釋放,，一方面它可以誘導(dǎo)突觸傳遞效率發(fā)生變化,，產(chǎn)生短期記憶；另一方面當(dāng)細(xì)胞啟動(dòng)新蛋白質(zhì)合成過(guò)程時(shí),，5-羥色胺的信號(hào)能夠利用新合成的蛋白質(zhì),，標(biāo)記到底是哪些突觸需要增強(qiáng)，從而有針對(duì)性地增強(qiáng)這些和新記憶形成相關(guān)的突觸,，或者在相關(guān)細(xì)胞之間特異性地產(chǎn)生和新記憶相關(guān)的新突觸,。因此在這個(gè)案例中，5-羥色胺才是海兔長(zhǎng)期記憶和短期記憶的交匯點(diǎn),，它指示了需要被強(qiáng)化的突觸是哪一些,，而這是因記憶內(nèi)容而異的（不同的記憶需要被存放在不同的突觸里）,。故大致可以理解為5-羥色胺提供了記憶的內(nèi)容,，其余很多過(guò)程都是長(zhǎng)期記憶和短期記憶各做各的，平行開(kāi)展,。人類的記憶更復(fù)雜,，可以用這種原理解釋嗎？當(dāng)然也有人可能會(huì)覺(jué)得這個(gè)過(guò)程太過(guò)簡(jiǎn)單,，和人類復(fù)雜的記憶現(xiàn)象不可同日而語(yǔ),。圖表 4 陳述性記憶與非陳述性記憶。周末筆者去江邊釣魚(yú),，江上百舸爭(zhēng)流,，半天下來(lái)收獲頗豐，這個(gè)記憶就屬于陳述性記憶（如左圖）,。右圖所示釣魚(yú)技能則是非陳述性記憶,，因?yàn)樗缓妹枋觯词拐f(shuō)不出為什么,，但是高手一釣一個(gè)準(zhǔn),。圖片來(lái)源：作者改編科學(xué)上有兩種記憶，一種是陳述性記憶,，一種是非陳述性記憶（比如感知和運(yùn)動(dòng)技能的訓(xùn)練,，不必有意識(shí)地回憶過(guò)往的事件）。上述海兔的案例屬于簡(jiǎn)單的非陳述性記憶,，而更為高級(jí)的陳述性記憶一般被認(rèn)為和海馬體中的突觸可塑性相關(guān),，包括長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)和長(zhǎng)時(shí)程抑制。這些可塑性分為不需要蛋白質(zhì)合成的早期和需要蛋白質(zhì)合成的晚期等若干階段,，其時(shí)間尺度分別和短期記憶和長(zhǎng)期記憶不謀而合,，讓人禁不住聯(lián)想這些突觸間的變化和記憶之間的關(guān)系,。一系列的實(shí)驗(yàn)證據(jù)支持了這樣的猜想。雖然陳述性記憶和非陳述性記憶從行為表現(xiàn)到內(nèi)在機(jī)制都具有巨大的差異,，但是它們都可以分為長(zhǎng)期和短期記憶,，并且規(guī)律驚人地一致，比如：解釋海兔學(xué)習(xí)記憶的長(zhǎng)時(shí)程易化（LTF）分為短期過(guò)程和長(zhǎng)期過(guò)程,，而解釋陳述性記憶的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（LTP）也可以分為早期和晚期,，它們都被分別認(rèn)為是短期和長(zhǎng)期記憶的基礎(chǔ)；短期記憶不需要蛋白質(zhì)合成（相反,，它是通過(guò)讓上游神經(jīng)元釋放更多遞質(zhì),，以增強(qiáng)連接來(lái)實(shí)現(xiàn)突觸強(qiáng)度改變的），而長(zhǎng)期記憶需要蛋白質(zhì)合成（并且形成新的突觸）,。不過(guò)，為什么生物需要同時(shí)進(jìn)行兩個(gè)不同的過(guò)程,，分別來(lái)實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期記憶和短期記憶呢,？也許只有當(dāng)刺激到達(dá)一定的強(qiáng)度才能激活一系列信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制，并發(fā)動(dòng)蛋白質(zhì)合成,，產(chǎn)生長(zhǎng)期記憶,。這時(shí)的刺激都是對(duì)生物的生存比較重要的。相反,，當(dāng)刺激不是那么強(qiáng)烈的時(shí)候,，也許它對(duì)生物的生存不那么重要，沒(méi)必要花費(fèi)資源去長(zhǎng)期記住這些刺激,，那么蛋白質(zhì)合成就未被啟動(dòng),，也就沒(méi)有形成長(zhǎng)期記憶，只形成短期記憶了,。回到文章開(kāi)頭的問(wèn)題,，鑒于長(zhǎng)期記憶和短期記憶的機(jī)制存在相互獨(dú)立的部分，如果恰好抑制掉了短期記憶那獨(dú)有的一部分,，則理論上是可能表現(xiàn)出今天背了課文記不住,，考試那天往事栩栩如生的狀態(tài)，只是技術(shù)上要實(shí)現(xiàn)這種特異性的抑制恐怕還不是一朝一夕的事,。圖表 5 長(zhǎng)期記憶中前額葉皮層和海馬體進(jìn)行著相反的過(guò)程,。前額葉皮層中和記憶相關(guān)的細(xì)胞從不活躍變成活躍狀態(tài)，突觸增加,，而海馬體中和記憶相關(guān)的細(xì)胞則從活躍狀態(tài)變成不活躍狀態(tài),，并且突觸減少。圖片來(lái)源：改編自參考文獻(xiàn)(4)最后筆者打算講幾句題外話：長(zhǎng)期記憶可以分為更細(xì)致的階段，也許分別對(duì)應(yīng)于類似開(kāi)頭提到的長(zhǎng)期記憶和持久記憶,。在這個(gè)轉(zhuǎn)化過(guò)程中,，人們認(rèn)為記憶從海馬轉(zhuǎn)移到內(nèi)側(cè)前額葉皮層進(jìn)行更持久的記憶，一方面海馬體內(nèi)的突觸強(qiáng)度在下降,，另一方面前額葉皮層的突觸強(qiáng)度在上升(4),。看起來(lái)好像長(zhǎng)期記憶里面也有多個(gè)平行宇宙在各司其職,。參考文獻(xiàn): 1. Lechner HA, Squire LR, Byrne JH. 100 Years of Consolidation— Remembering Müller and Pilzecker. Learn Mem. 1999 Mar 1;6(2):77–87.2. Izquierdo I, Medina JH, Vianna MRM, Izquierdo LA, Barros DM. Separate mechanisms for short- and long-term memory. Behavioural Brain Research. 1999 Aug 1;103(1):1–11.3. Kandel ER. The Molecular Biology of Memory Storage: A Dialogue Between Genes and Synapses. Science. 2001 Nov 2;294(5544):1030–8.4. Tonegawa S, Morrissey MD, Kitamura T. The role of engram cells in the systems consolidation of memory. Nat Rev Neurosci. 2018 Aug;19(8):485–98. （中國(guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心）監(jiān)制：中國(guó)科學(xué)院計(jì)算機(jī)網(wǎng)絡(luò)信息中心（本文中標(biāo)明來(lái)源的圖片已獲得授權(quán)）文章僅代表作者觀點(diǎn),，不代表中國(guó)科普博覽立場(chǎng)本文來(lái)源于”中國(guó)科普博覽“公眾號(hào)（kepubolan），轉(zhuǎn)載請(qǐng)注明公眾號(hào)出處
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