近日,，位于馬薩諸塞州劍橋的Carmine Therapeutics（博泌生物）與日本武田制藥（Takeda Pharmaceutical）簽署了一項(xiàng)研究合作協(xié)議，以開(kāi)發(fā)和商業(yè)化用于兩種罕見(jiàn)疾病的非病毒基因療法,。
根據(jù)交易條款,，武田將向Carmine支付未公開(kāi)的前期付款和研究資金支持。武田公司已承諾提供500萬(wàn)美元的可轉(zhuǎn)換貸款,，以支持Carmine的REGENT技術(shù)平臺(tái)的開(kāi)發(fā),。Carmine也有資格獲得超過(guò)9億美元的里程碑付款和分層特許權(quán)使用費(fèi)。武田公司可以選擇在臨床前概念驗(yàn)證研究結(jié)束后授權(quán)這些項(xiàng)目,，然后接手臨床開(kāi)發(fā)和商業(yè)化,。通常，基因療法依靠病毒作為載體將基因療法遞送至靶細(xì)胞,，通常是腺相關(guān)病毒（AAV）,。Carmine的REGENT技術(shù)平臺(tái)使用紅細(xì)胞細(xì)胞外囊泡（RBCEV）。該技術(shù)使用工程化的O型血細(xì)胞將RNA有效載荷運(yùn)送到靶細(xì)胞,。在核酸藥物領(lǐng)域中,，目前常用的遞送載體主要是AAV（腺相關(guān)病毒）和LNPs（脂質(zhì)體納米顆粒），少量企業(yè)使用LV（慢病毒載體）,、外泌體等作為遞送載體,。單鏈AAV的包裝容量只有不超過(guò)5 kb，雙鏈更短,；同種AAV在使用一次后,，機(jī)體會(huì)產(chǎn)生強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致第二次注射無(wú)法起效,。LNPs目前應(yīng)用最廣,，但是目前LNPs的器官選擇性還比較有限，主要的遞送區(qū)域集中在肝臟,。Carmine選擇的RBCEV幾乎解決了目前所有應(yīng)用于藥物遞送的載體遇到的問(wèn)題,。優(yōu)點(diǎn)如下，- RBCEV可以裝載多達(dá)11 kb的DNA片段,，并且在Carmine進(jìn)行的相關(guān)實(shí)驗(yàn)中,，長(zhǎng)達(dá)34.2kb的片段也可以實(shí)現(xiàn)遞送；
- 除了DNA片段之外,，mRNA,、反義寡核苷酸、siRNA等其他核酸類(lèi)型,，都可以被順利裝載到RBCEVs中,；
- 紅細(xì)胞自身沒(méi)有細(xì)胞核和線(xiàn)粒體的特點(diǎn)，保證了其分泌的RBCEVs中核酸含量極少,，從而成為核酸藥物良好的天然載體,；
- 此外，RBCEVs可以遞送到多種不同的器官組織,，小鼠實(shí)驗(yàn)中,，肺、肝臟,、腎臟,、骨組織、免疫細(xì)胞等遞送效果都很好,。
- 而且Carmine用于生產(chǎn)RBCEVs的原材料主要是O型血捐獻(xiàn)者的血液,，這意味著原料量大易得（這解決了外泌體/細(xì)胞外囊泡大規(guī)模生產(chǎn)的一大難題），并且成本可控,。
Carmine已經(jīng)以RBCEVs為藥物載體,，構(gòu)建了自己的REGENTTM技術(shù)平臺(tái)?？偨Y(jié)一下,，基于RBCEVs的特點(diǎn)，REGENT平臺(tái)有自己的四大優(yōu)勢(shì),，安全有效,、成本可控、預(yù)先制備和多器官靶向性,。Carmine的創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官林向前 (XQ Lin)說(shuō)：“自Carmine由EscoVentures X創(chuàng)建并孵化以來(lái),，我們與與全球公認(rèn)的罕見(jiàn)病治療領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)者Takeda展開(kāi)了合作。這為Carmine提供了大量資金,，可以進(jìn)一步開(kāi)發(fā)我們的REGENT平臺(tái)并推進(jìn)我們的項(xiàng)目,。”Carmine由Esco Ventures X,、Harvey Lodish,、Whitehead生物醫(yī)學(xué)研究所和麻省理工學(xué)院以及新加坡研究人員黎月明和史家海于2019年創(chuàng)立, 其利用紅細(xì)胞外囊泡(RBCEV)的REGENT?技術(shù)2018年首次在Nature Communications雜志發(fā)表（相關(guān)報(bào)道：又一家基于細(xì)胞外囊泡的基因療法公司宣布成立——Carmine Therapeutics）,。到目前為止，該公司已經(jīng)籌集了超過(guò)940萬(wàn)美元的種子資金,，由Esco Ventures和Takeda Ventures領(lǐng)投,。在2019年12月，Carmine贏得了LabCentral的Bristol Myers Squibb 2019金票,。LabCentral是劍橋生命科學(xué)和生物技術(shù)初創(chuàng)公司的共享實(shí)驗(yàn)室啟動(dòng)板,。作為“金票計(jì)劃”的一部分，Bristol Myers Squibb可能每年最多選擇兩家公司來(lái)承保LabCentral位于肯德?tīng)枏V場(chǎng)工廠的一個(gè)實(shí)驗(yàn)室工作臺(tái)一年的費(fèi)用,。當(dāng)時(shí),，Carmine公司Discovery副總裁Ronne Yeo表示：“核酸療法將在21世紀(jì)占據(jù)中心地位，但是其交付一直是一項(xiàng)巨大的技術(shù)挑戰(zhàn),。Carmine的REGENT平臺(tái)的優(yōu)點(diǎn)在于,，我們能夠非常經(jīng)濟(jì)地收獲大量細(xì)胞外囊泡，并向其裝載核酸有效載荷,，以將其運(yùn)送至人體的各個(gè)部位,，從而克服了當(dāng)今基因治療工具的諸多局限?！?/span>武田一直在建立基因療法和蛋白質(zhì)替代技術(shù)的研發(fā)管線(xiàn),。3月，武田與Evox Therapeutics建立了多目標(biāo)合作伙伴關(guān)系,，以開(kāi)發(fā)針對(duì)罕見(jiàn)疾病的蛋白質(zhì)替代和mRNA治療,。該交易涉及五種新療法，包括Evox的C型尼曼-皮克?。∟PC）的臨床前計(jì)劃,。該交易包括4400萬(wàn)美元的前期、近期里程碑付款和研究資金,，此外還有8.82億美元的各種里程碑付款,。（相關(guān)報(bào)道：Evox與武田達(dá)成8.82億美元的外泌體藥物遞送技術(shù)交易）武田罕見(jiàn)病藥物發(fā)現(xiàn)部門(mén)負(fù)責(zé)人Madhu Natarajan說(shuō)：“在Evox外泌體平臺(tái)上的合作還補(bǔ)充了我們?cè)诩?xì)胞和基因治療方面不斷擴(kuò)展的能力，特別是除了開(kāi)發(fā)我們最先進(jìn)的AAV平臺(tái)外,，還開(kāi)發(fā)新的遞送方法,，為患有罕見(jiàn)疾病的人提供轉(zhuǎn)化療法或功能性治療?！?/span>在2019年9月,，武田與Evotec合作開(kāi)展了至少五項(xiàng)涉及廣泛適應(yīng)癥的藥物發(fā)現(xiàn)計(jì)劃。然后在今年4月,，兩家公司啟動(dòng)了一項(xiàng)長(zhǎng)期研究協(xié)議,，以支持武田的基因療法發(fā)現(xiàn)計(jì)劃。在合作的支持下,，Evotec支持與Takeda的四個(gè)治療領(lǐng)域一致的多種Takeda計(jì)劃：腫瘤學(xué),、罕見(jiàn)疾病,、神經(jīng)科學(xué)和胃腸病學(xué)。關(guān)于Carmine Therapeutics (博泌生物)Carmine于2019年由藝斯高創(chuàng)投科技(Esco Ventures),、Harvey Lodish教授（MIT）和Minh Le（黎月明）教授和Jiahai Shi（史家海）教授成立,。Harvey Lodish教授是Genzyme、Axys Pharmaceuticals,、千禧制藥(Millennium Pharmaceuticals) 和Rubius Therapeutics等已獲成功的生物科技公司的創(chuàng)建者之一，他還是Carmine科學(xué)咨詢(xún)委員會(huì)主席,。Carmine總部位于馬薩諸塞州劍橋,，也在新加坡設(shè)立研發(fā)中心，正在開(kāi)創(chuàng)一種基于紅細(xì)胞胞外囊泡的新療法,。迄今為止,，Carmine已在藝斯高創(chuàng)投科技和武田風(fēng)險(xiǎn)投資(Takeda Ventures)領(lǐng)投和聯(lián)想之星跟投的種子+股權(quán)融資中籌得超過(guò)940萬(wàn)美元的資金。聯(lián)想之星合伙人冷艷表示：“很高興 Carmine 可以獲得國(guó)際大藥廠的初步認(rèn)可,，聯(lián)想之星已經(jīng)圍繞基因治療領(lǐng)域投資了多個(gè)項(xiàng)目,，這個(gè)領(lǐng)域里最難解決的環(huán)節(jié)是基因的準(zhǔn)確遞送，Carmine 為這個(gè)問(wèn)題的解決提出了新思路,，同時(shí),，本項(xiàng)目也是聯(lián)想之星和 ESCO venture 一起嘗試按照美式孵化的方式對(duì)最前沿的生物技術(shù)進(jìn)行轉(zhuǎn)化，期待公司后續(xù)有更多的進(jìn)展,?！?/span>
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