【原】Nature：抗癌潛力靶點(diǎn)——MMA

醫(yī)藥魔方 2020-11-05

展開全文

隨著年齡的不斷增長,，基因突變不斷積累和致癌物質(zhì)的持續(xù)暴露會(huì)導(dǎo)致人體罹患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)增加,。大多數(shù)致癌物質(zhì)存在于環(huán)境中，但人體自身也能產(chǎn)生一些致癌物質(zhì),。

8月19日,，在Nature雜志發(fā)表的一項(xiàng)新研究中，美國威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn),，隨著年齡的增長,，蛋白質(zhì)和脂肪消化后的副產(chǎn)物甲基丙二酸（MMA）會(huì)在血液中積累，并可能促進(jìn)腫瘤的擴(kuò)散,，這表明MMA是晚期癌癥有希望的治療靶點(diǎn),。

來源：Nature

在維生素B12作為輔因子的反應(yīng)中，MMA會(huì)轉(zhuǎn)化為琥珀酰CoA,。琥珀酰CoA隨后會(huì)進(jìn)入三羧酸循環(huán)（細(xì)胞能量產(chǎn)生的關(guān)鍵代謝途徑）,。

然而，當(dāng)一些疾病發(fā)生時(shí),，機(jī)體變得無法有效代謝MMA,，從而導(dǎo)致MMA在血液中的毒性蓄積。例如,，在代謝紊亂疾病甲基丙二酸血癥（methylmalonic acidaemia）中,，關(guān)鍵酶（如甲基丙二酰CoA轉(zhuǎn)移酶）的遺傳缺陷或維生素B12的缺乏會(huì)導(dǎo)致甲基丙二酰CoA不能成功轉(zhuǎn)化為琥珀酰CoA，從而造成機(jī)體MMA的積累,。

在這項(xiàng)研究中,，研究人員觀察到，60歲以上健康人群血液中的MMA水平明顯高于30歲以下的健康人群,。在個(gè)體研究中，MMA水平的升高并未造成參與者健康狀態(tài)不佳,。然而,，研究人員使用從老年組血液中提取的血清，或含有高濃度MMA的血清來處理人類腫瘤細(xì)胞,，導(dǎo)致了這些細(xì)胞呈現(xiàn)出轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞的特征,，包括細(xì)胞間附著的喪失和細(xì)胞移動(dòng)性的增加。且在將這些細(xì)胞注入小鼠體內(nèi)后,，小鼠肺部形成了轉(zhuǎn)移性腫瘤,。

高M(jìn)MA促進(jìn)癌細(xì)胞的侵襲（來源：Nature）

進(jìn)一步的研究顯示，“老”血清中存在的大型脂質(zhì)結(jié)構(gòu)對誘導(dǎo)細(xì)胞轉(zhuǎn)移特性的能力很關(guān)鍵。去除血液中的這些脂質(zhì)結(jié)構(gòu)阻止了MMA進(jìn)入細(xì)胞,，表明MMA位于含大型脂質(zhì)的復(fù)合物中,。這種脂質(zhì)結(jié)構(gòu)的作用及其幫助MMA進(jìn)入細(xì)胞的機(jī)制還有待確定。

在接下來的研究中,，為了探究MMA觸發(fā)了細(xì)胞中的哪些分子變化,，研究人員檢測了MMA處理過的細(xì)胞的基因表達(dá)譜，并與未經(jīng)MMA處理的細(xì)胞進(jìn)行了比較,。其中,，SOX4是MMA處理后細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)最高的基因之一。SOX4負(fù)責(zé)編碼參與調(diào)節(jié)胚胎發(fā)育和癌癥進(jìn)展的轉(zhuǎn)錄因子,。

在抑制SOX4的表達(dá)后,，研究人員觀察到，癌細(xì)胞對MMA的響應(yīng)被阻斷,，而且在接受“老”血清處理的癌細(xì)胞注射的小鼠中,，SOX4表達(dá)抑制也阻止了轉(zhuǎn)移性腫瘤的形成。因此,，MMA能間接誘導(dǎo)SOX4表達(dá)的增加,，進(jìn)而引起基因表達(dá)的廣泛重編程以及后續(xù)細(xì)胞轉(zhuǎn)移狀態(tài)的轉(zhuǎn)化。