近年來,，通過招募人體免疫細胞來破壞腫瘤組織的免疫療法給癌癥治療帶來了很大希望。一種能激活免疫細胞表面CD40受體從而刺激自然殺傷性T細胞產(chǎn)生的抗體在臨床前研究中顯示出強大潛力,。然而,，在隨后的臨床試驗中，CD40抗體的成功率遠低于預(yù)期,，只有不到20%的患者產(chǎn)生應(yīng)答,。

近日,，巴塞爾大學(xué)的癌癥免疫學(xué)研究小組證明，抗CD40抗體與另外兩種抗血管生成抗體結(jié)合,，可以顯著提高其抗癌效果,。對當前免疫治療無應(yīng)答的患者可能從這種新療法中獲益最多。相關(guān)研究成果于2019年12月30日發(fā)表在 PNAS 上[1],。

圖片來源：PNAS [1]

這項研究的出發(fā)點是觀察到抗CD40抗體的使用會導(dǎo)致殺傷性T細胞的增加,，但這些細胞只能在腫瘤的外圍而非內(nèi)部被檢測到。研究人員懷疑這是由于腫瘤血管的性質(zhì)導(dǎo)致的,。

“正常情況下,，腫瘤血管會滲漏或發(fā)育不良，這限制了殺傷性T細胞進入腫瘤內(nèi)部,。我們的假設(shè)是,，只有具備足夠的健康血管，殺傷細胞才能侵入并摧毀腫瘤,?！?文章的第一作者 Abhishek S. Kashyap 博士解釋道。

因此,，他們將抗CD40抗體與另外兩種能夠穩(wěn)定腫瘤血管的抗血管生成抗體——抗血管內(nèi)皮生長因子A （VEGFA）和血管生成素2（Ang2）抗體結(jié)合起來,。其中一種名為Avastin的抗血管生成抗體已經(jīng)被批準用于癌癥治療，而另一種仍在臨床開發(fā)中,。所有抗體均由羅氏公司提供,。

知識卡：一些促血管生成生長因子（主要是VEGFA）會限制樹突狀細胞成熟，促進腫瘤中免疫抑制的未成熟髓細胞的積聚,。因此,，阻斷促血管生成生長因子不僅可以抑制血管生成，而且可以減輕腫瘤的免疫抑制,。幾種阻斷VEGFA信號傳導(dǎo)的抗血管生成療法經(jīng)過了臨床前和臨床測試,。然而，抗VEGFA療法與標準護理療法相結(jié)合,，根據(jù)癌癥類型,，僅將無進展生存期增加3–6個月，總生存率略有提高（如果有的話）,。

隨后,，研究人員在幾種不同類型的癌癥（結(jié)直腸癌,、乳腺癌和黑色素瘤）小鼠模型中測試了這種新的抗體組合。正如預(yù)期的那樣,，這3種抗體的組合（抗VEGFA/Ang2/CD40抗體）能顯著提高所有癌癥小鼠模型的抗腫瘤活性并延長生存期,。

結(jié)直腸癌模型小鼠的 Kaplan-Meier 生存曲線圖。圖片來源：PNAS [1]

進一步的研究分析揭示了這種成功背后的機制：未成熟血管的滲漏增加和灌注減少可能會削弱腫瘤內(nèi)藥物傳遞和免疫細胞運輸,。而VEGFA和Ang2雙重抑制可誘導(dǎo)不同小鼠腫瘤模型中的血管“修剪”（pruning）和殘余血管正?；@著降低無功能血管的比例,，提高血管成熟度,，改善腫瘤應(yīng)答性T細胞的運輸。這表現(xiàn)在抗CD40單藥治療后,，CD8⁺T細胞主要定位于腫瘤外圍,，而當其與抗VEGFA/Ang2聯(lián)用時，CD8⁺T細胞向腫瘤核心的浸潤增強,。

此外,，研究還表明，基于抗CD40的抗血管生成免疫治療組合能促進免疫刺激性和促炎性腫瘤微環(huán)境的生成,。表現(xiàn)為小鼠乳腺腫瘤模型（MMTV-PyMT）中,，3種抗體組合治療組的炎癥細胞因子（IL-1β、IL12,、IL6、IFNg）和T細胞招募趨化因子（CXCL9,、CXCL10）的增長倍數(shù)最高,。

治療后第5天MMTV-PyMT小鼠全腫瘤裂解液中Il12、Il1b,、Cxcl9和Cxcl10的qPCR分析,。圖片來源：PNAS [1]

Kashyap認為，對免疫治療應(yīng)答不良的“冷”腫瘤患者,，可以從這種新的組合治療中獲得最大收益,。抗血管生成抗體可能會使“冷”腫瘤變“熱”,，從而使免疫治療效果更好,。

他還表示，這項研究的優(yōu)勢不僅在于所獲得的良好結(jié)果,，還在于幾個不同的實驗室取得了相同的結(jié)果,。

總結(jié)來說，該研究證明CD40激活聯(lián)合VEGFA/Ang2雙阻斷可提高CD8⁺T細胞浸潤,，并通過誘導(dǎo)非冗余但協(xié)同的免疫和血管調(diào)節(jié)機制實現(xiàn)腫瘤根除,。

小結(jié)

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