自2017年兩款CAR-T療法獲批用于血液腫瘤至今,，CAR-T療法對實體瘤的治療仍束手無策。這主要是因為實體腫瘤（包括乳腺癌,、卵巢癌和胰腺癌等）有多種策略來躲避和對抗癌細胞殺傷免疫細胞,，經靜脈注射的CAR-T細胞既不能進入腫瘤，也難以在腫瘤病灶形成的不利微環(huán)境中生存,。
那么，如果讓CAR-T細胞直接“空降”至腫瘤周圍呢,？12月9日，F(xiàn)red Hutchinson 癌癥研究中心的科學家在 Nature Biomedical Engineering 雜志上發(fā)表的研究成果首次表明,，在卵巢癌小鼠臨床前模型中,，一塊裝載抗癌免疫細胞的金屬薄膜不僅能讓腫瘤組織中的CAR-T細胞密度與傳統(tǒng)靜脈注射相比增加232倍,，還可以讓70%小鼠腫瘤完全消失[1],。圖片來源：Nature Biomedical Engineering [1]領導該研究的 Matthias T. Stephan 博士表示：“抗腫瘤細胞療法在治療血癌方面取得了巨大成功，但在實體腫瘤方面效果不佳。我們的發(fā)現(xiàn)向細胞療法有效對抗實體瘤邁出了重要一步,。除了盡量減少患者的副作用外,，我們的最終目標是使T細胞療法更快,、更便宜,、更容易為患者提供治療,。”
Matthias T. Stephan博士（圖片來源：Fred Hutchinson 癌癥研究中心） 為了實現(xiàn)這一目標，Stephan團隊研究了“空降”CAR-T細胞的方法,。事實上,，關于這一想法，已有其他研究團隊嘗試過,，例如將CAR-T細胞植入水凝膠,、纖維蛋白基質、細胞外基質成分或電紡聚合物制成的支架中,，然后直接植入腫瘤周圍,，然而這些方法都不成功[2?5]。Stephan團隊則選擇了一種用于修復骨折,、矯正牙齒和防止動脈阻塞的金屬——鎳鈦制成的薄膜,，這種幾近半透明的金屬薄膜由Monarch Biosciences公司制作，可以安全地植入人體內,，其厚度為10微米,，大約比人的頭發(fā)細7倍。在顯微鏡下觀察,，該膜有極小的空間,，可以被設計成不同的圖案結構。Stephan和他的同事們表示：“我們需要找到一種適合T細胞的薄膜圖案結構,。這種圖案結構空間需要足夠小,，保證細胞不會落入縫隙之間，但也不要太小,，這樣會使T細胞感到太擁擠而無法移動,。”經過篩選，他們發(fā)現(xiàn)一個類似迷宮自上而下視圖的直線圖案結構最適合裝載T細胞,。研究人員在這種薄膜中植入了被編輯靶向卵巢癌細胞標志物ROR1的CAR-T細胞,，將這些細胞置于膜的兩側，它們就會被吸收到材料中,。“這就像兩邊都涂上果醬的面包片,。金屬膜就是面包，我們把CAR-T細胞放在面包的兩邊,，然后它們浸透到面包中間,。”Stephan解釋道。圖片來源：Nature Biomedical Engineering [1]考慮到實驗的目標不僅是提供抗腫瘤T細胞,，而且還要在植入部位觸發(fā)它們的快速擴增,，研究人員在金屬薄膜上覆上了纖維蛋白涂層,，并添加了T細胞擴增激活劑：CD3、CD28和CD137,。Stephan說：“這不僅僅是一個被動的遞送裝置,，還是一個釋放平臺，可以觸發(fā)CAR-T細胞的擴增,，從而克服腫瘤對免疫細胞的防御,。”準備好“武器”后，研究人員在不可切除卵巢癌小鼠模型上進行測試,。將載有CAR-T細胞的鎳鈦薄膜植入腫瘤,，薄膜很容易處理并定位在腫瘤病灶上。一旦定位,，植入物促進嵌入的抗癌淋巴細胞快速擴增,，使得腫瘤組織中CAR-T細胞密度比傳統(tǒng)的靜脈注射T細胞高232倍,。此外,，70%接受治療小鼠的腫瘤被完全清除，平均存活時間達80天,，比未治療對照組提高2.7倍,。實驗過程中，這種金屬薄膜安全可靠,，周圍的組織或器官也沒有出現(xiàn)壞死,。
圖片來源：Nature Biomedical Engineering [1] 在此基礎上,，研究人員還開發(fā)了一種三維裝置,。自膨式腫瘤支架常用作緩解氣道,、胃腸道或尿道惡性梗阻的姑息措施,，研究人員假設浸有CAR-T細胞的管狀金屬薄膜在防止管腔阻塞的同時,，可以將抗腫瘤T細胞釋放到腫瘤中,，從而誘導疾病消退,。這一設想通過一種三維胰腺腫瘤體外實驗得到證實：使用裝載腫瘤特異性CAR-T細胞的功能性支架確實可以防止腫瘤生長造成的閉塞,，表明這種方法可用于導致呼吸道或消化系統(tǒng)阻塞的癌癥,，如肺癌,、胰腺癌或食管癌。
圖片來源：Nature Biomedical Engineering [1] 最后,，Stephan提出了展望：在目前的實驗中,，我們關注的是CAR-T細胞，但我可以預見這種方法與T細胞受體療法,、自然殺傷細胞以及其他靶向癌癥的免疫細胞的協(xié)同工作,。總結來說，這項研究證實生物相容性良好的鎳鈦薄膜與抗腫瘤免疫細胞結合能有效消除無法手術切除的實體瘤,。雖然這項技術轉化為臨床應用還需要經過進一步實驗研究,，但其應用前景良好,，值得期待。領域：癌癥 雜志：Nature Biomedical Engineering 亮點：Fred Hutchinson 癌癥研究中心的科學家設計了一種生物相容性良好的多孔網狀鎳鈦薄膜,，可高效裝載CAR-T細胞,，并能在植入部位觸發(fā)它們快速擴增。在卵巢癌臨床前模型中,，這種技術能有效消除小鼠腫瘤,、延長其生存期。此外,，在此基礎上開發(fā)的管狀金屬薄膜適用于導致呼吸道或消化系統(tǒng)阻塞的癌癥,。 [1] Michael E.Coon, et al. Nitinol thin films functionalized with CAR-T cells for the treatment of solid tumours. Nat. Biomed. Eng. (2019).[2] Oliveira, J. M. et al. Hydrogel-based scaffolds to support intrathecal stem cell transplantation as a gateway to the spinal cord: clinical needs, biomaterials, and imaging technologies. NPJ Regen. Med. (2018).[3] Osama, I. et al. In vitro studies on space-conforming self-assembling silk hydrogels as a mesenchymal stem cell-support matrix suitable for minimally invasive brain application. Sci. Rep. (2018).[4] Snyder, T. N. et al. A fibrin/hyaluronic acidhydrogel for the delivery of mesenchymal stem cells and potential for articular cartilage repair. J. Biol. Eng. (2014).[5] Machula, H. et al. Electrospun tropoelastin fordelivery of therapeutic adipose-derived stem cells to full-thickness dermal wounds. Adv. Wound Care (2014).1# Scientists show thin metal mesh loaded with T cells shrinks solid tumors點亮“在看”，好文相伴
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