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在過去的二三十年里,，全球肥胖及其相關(guān)代謝紊亂（包括血脂異常,、胰島素抵抗和高血壓）的發(fā)生率呈指數(shù)級增長，大大增加了2型糖尿病,、非酒精性脂肪肝、動脈粥樣硬化,、心血管問題和一些類型的癌癥的發(fā)病風(fēng)險,。 關(guān)于減肥，我們聽得最多的就是“管住嘴,，邁開腿”,，也就是要限制熱量攝入，促進熱量消耗,。所以,，目前治療肥胖主要是通過節(jié)食和減肥手術(shù)來限制卡路里的攝入，通過體育鍛煉和藥物治療來調(diào)節(jié)食欲和促進能量消耗,，然而這些方法往往帶來一些不良后果,。而且，很多人只是暫時的體重減輕,，比如節(jié)食減肥的人,，最終恢復(fù)到正常飲食后，體重又會馬上反彈回來,，甚至比以前更重,。因此,，需要進一步的研究新的更有效的治療肥胖的方法。 哺乳動物體內(nèi)脂肪組織主要分為白色脂肪組織和褐色脂肪組織,，其中白色脂肪組織主要通過甘油三酯的形式儲存能量,，而褐色脂肪組織則是一種非常特化的產(chǎn)熱器官，能夠把能量直接以熱的形式散發(fā)出來,。在解剖學(xué)上,，褐色脂肪組織主要分布于肩胛間、腎周和腋窩等部位,，在某些外源性刺激下,，白色脂肪組織會發(fā)生褐變，比如寒冷刺激可以使白色脂肪組織褐變,，通過產(chǎn)熱來應(yīng)對寒冷環(huán)境的脅迫,。 所以，增加能量消耗的一種可能方式是增強白色脂肪組織的褐變和褐色脂肪組織的產(chǎn)熱活性,。 近15年來,，大量研究表明腸道菌群是宿主代謝穩(wěn)態(tài)和能量平衡的重要調(diào)節(jié)因子。腸道菌群的活動可以導(dǎo)致特定的細菌代謝物（短鏈脂肪酸）和結(jié)構(gòu)組分（脂多糖和肽聚糖）的產(chǎn)生,。這些物質(zhì)在肥胖及其相關(guān)代謝性疾病的發(fā)生中具有重要作用,。同時，腸道菌群也是調(diào)節(jié)褐色脂肪組織活性和白色脂肪組織褐變的重要內(nèi)源性因子,。 無菌小鼠和抗生素清除腸道菌群的小鼠證明腸道菌群參與調(diào)節(jié)褐色脂肪組織活性和白色脂肪組織褐變 無菌小鼠的盲腸變大,，腸絨毛變薄，其從食物中獲取的能量顯著降低,。無菌狀態(tài)下,，宿主的能量代謝也發(fā)生了變化，表現(xiàn)為褐色脂肪組織活性相關(guān)的代謝產(chǎn)物增加,，表明褐色脂肪組織中脂質(zhì)分解代謝過度激活,。因此，腸道菌群可以調(diào)節(jié)褐色脂肪組織的代謝,。 使用抗生素清除小鼠腸道菌群可以促進皮下和內(nèi)臟脂肪中白色脂肪組織褐變的發(fā)生,，表現(xiàn)為褐色脂肪標志物的表達增加，但是對褐色脂肪組織的活性沒有明顯影響,。清除腸道菌群對白色脂肪組織的這種影響伴隨著糖耐量和胰島素敏感性的顯著改善以及脂肪量和脂肪細胞大小的顯著降低,，在遺傳性肥胖和飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠中都是如此。通過菌群移植重建抗生素處理小鼠或無菌小鼠的腸道菌群,，可以導(dǎo)致葡萄糖耐量降低,、胰島素敏感性受損、白色脂肪量和脂肪細胞大小增加,、褐變基因的表達減弱,。因此,，通過清除小鼠的腸道菌群可以促進白色脂肪組織褐變和減少肥胖。 清除腸道菌群導(dǎo)致的這些代謝改善是由皮下白色脂肪中嗜酸性粒細胞浸潤,、2型細胞因子信號增強和替代性活化的M2巨噬細胞增加所介導(dǎo)的,。小鼠在清除腸道菌群后，嗜酸性粒細胞產(chǎn)生的IL-4水平升高,，導(dǎo)致替代性活化的M2巨噬細胞增加,，而這些細胞參與褐色脂肪組織的活性和白色脂肪組織的褐變。具體來說,，替代性活化的M2巨噬細胞導(dǎo)致酪氨酸羥化酶的表達增加,，這是兒茶酚胺生物合成途徑的關(guān)鍵酶，從而導(dǎo)致去甲腎上腺素（兒茶酚胺類物質(zhì)）的釋放增加,，誘導(dǎo)白色脂肪組織中的脂質(zhì)分解,，刺激褐色脂肪組織中產(chǎn)熱基因的表達。 因此,，腸道菌群可能通過調(diào)節(jié)褐色脂肪組織的代謝和白色脂肪組織的褐變,，從而在健康以及肥胖和代謝性疾病中發(fā)揮作用。 間歇性禁食可以刺激白色脂肪組織褐變,，幫助減肥,，腸道菌群是背后功臣 間歇性禁食是一種有效且自然的控制體重的策略。隔日禁食是間歇性禁食的一種常見方式,，它可以選擇性地刺激白色脂肪組織的褐變,，導(dǎo)致體重降低和肝臟脂肪變性減少，胰島素敏感性提高,。有趣的是,，與抗生素清除腸道菌群的小鼠和無菌小鼠相似，間歇性禁食增加了小腸長度,，并導(dǎo)致腸道菌群組成發(fā)生明顯變化。 間歇性禁食導(dǎo)致的這種腸道菌群的變化在白色脂肪組織褐變中發(fā)揮了重要作用,，因為間歇性禁食小鼠的腸道細菌移植給無菌小鼠后可以增強白色脂肪組織的褐變和增加小腸長度,，然而，當使用抗生素清除腸道菌群時,，間接性禁食的有益作用就減弱了,。 值得注意的是，間歇性禁食導(dǎo)致的腸道菌群組成的變化導(dǎo)致血清和盲腸中乙酸和乳酸水平的升高,。乙酸和乳酸都被認為是白色脂肪組織褐變的誘導(dǎo)劑,。褐色脂肪組織和白色脂肪組織中都會表達單羧酸轉(zhuǎn)運蛋白1（MCT1），這是乙酸和乳酸的質(zhì)膜轉(zhuǎn)運蛋白,，可以將乙酸和乳酸轉(zhuǎn)運穿過脂肪細胞的質(zhì)膜,。間歇性禁食可以選擇性的上調(diào)白色脂肪組織中MCT1的表達,。因此，間歇性禁食主要通過改變腸道菌群組成,，促進乙酸和乳酸的產(chǎn)生,，從而誘導(dǎo)白色脂肪組織的褐變。 熱量限制可以通過促進白色脂肪組織褐變而減肥,，腸道菌群在其中功不可沒 熱量限制也可以幫助改善代謝,，腸道菌群也在其中發(fā)揮重要作用。熱量限制使得腸道菌群的組成和功能發(fā)生了變化,，這是促進白色脂肪組織褐變及其相關(guān)代謝改善所必需的,。值得注意的是，將熱量限制小鼠的腸道細菌移植到無菌小鼠后,，無菌小鼠的體重增加也會減少,，葡萄糖耐量和胰島素敏感性得到改善，與此同時,，皮下白色脂肪組織中褐色脂肪特異性的標記物的表達也增強了,，也就是說白色脂肪組織發(fā)生了褐變。 從機理上講,，這些作用與脂質(zhì)A生物合成所需的關(guān)鍵細菌酶的表達減少有關(guān),，而脂質(zhì)A是細菌脂多糖（LPS）的基本成分，細菌脂多糖是腸道革蘭氏陰性細菌細胞壁的重要組分,，也被稱為內(nèi)毒素,。因此，熱量限制導(dǎo)致LPS的水平降低,。在熱量限制期間,，LPS的減少減弱了白色脂肪組織的炎癥過程，增加了白色脂肪組織褐變和胰島素敏感性,，而當LPS水平恢復(fù)時,，熱量限制對新陳代謝的積極影響就不復(fù)存在。 事實上,，通過遺傳和藥理學(xué)方式抑制LPS信號通路,，也可以降低白色脂肪組織炎癥，同時增加白色脂肪組織褐變,，改善胰島素敏感性和肝臟脂肪變性,。因此，熱量限制可以通過促進白色脂肪組織褐變而改善代謝和減肥,，腸道菌群在其中功不可沒,。 寒冷刺激可以改變腸道菌群，促進白色脂肪組織褐變 寒冷刺激對腸道菌群和脂肪產(chǎn)熱的影響，揭示了腸道菌群對白色脂肪組織褐變和褐色脂肪組織活性的重要性,。 寒冷刺激會導(dǎo)致小鼠腸道菌群組成的顯著變化,。把小鼠從溫暖的環(huán)境轉(zhuǎn)移到寒冷的環(huán)境后，硬壁菌門細菌的數(shù)量顯著增加,，而擬桿菌門細菌數(shù)量則明顯減少,，疣微菌門細菌幾乎完全消失。有趣的是,，腸道菌群的這種改變可以增加小鼠的胰島素敏感性,，降低脂肪細胞的大小，同時促進白色脂肪組織的褐變,。將寒冷刺激的小鼠的腸道細菌移植到無菌小鼠后,，小鼠的丙酸、丁酸,、乳酸和琥珀酸的水平升高,，這與寒冷刺激后細菌發(fā)酵活性、能量獲取和腸道吸收能力的增加是平行的,。 寒冷刺激后9天,，小鼠的小腸長度和重量顯著增加，從而增加腸道吸收的表面積,，并持續(xù)到30天,。抗生素清除腸道菌群的小鼠和無菌小鼠的腸道長度和重量也增加,，但是與寒冷刺激相比,，增加得更明顯。值得注意的是,，寒冷刺激導(dǎo)致的嗜黏蛋白阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila）豐度的降低是增加腸道吸收表面積所必需的,。將嗜黏蛋白阿克曼氏菌和寒冷刺激的小鼠腸道菌群共同移植給無菌小鼠，或者在寒冷刺激期間補充嗜黏蛋白阿克曼氏菌,，足以阻止腸道吸收功能的適應(yīng)性增加,。 一般來說，嗜黏蛋白阿克曼氏菌被認為是一種有益的微生物以及健康的指標,。在小鼠和人類中,，嗜黏蛋白阿克曼氏菌的豐度與體重、脂肪量,、胰島素抵抗和葡萄糖耐受不良呈負相關(guān)，在肥胖及相關(guān)代謝性疾?。ū热?型糖尿病,、血脂異常和非酒精性脂肪肝）中顯著降低。補充嗜黏蛋白阿克曼氏菌可以預(yù)防肥胖相關(guān)的代謝紊亂,，減輕體重和脂肪量,，減少肝臟脂肪的積累和動脈粥樣硬化的發(fā)生,，提高胰島素敏感性和葡萄糖耐受性，恢復(fù)腸道上皮的完整性,。嗜黏蛋白阿克曼氏菌的有益代謝作用可能部分是由于降低腸道吸收功能,，從而促進宿主的熱量限制。 膽汁酸可以通過激活膽汁酸受體,，來塑造腸道菌群,，調(diào)節(jié)宿主代謝，包括脂質(zhì),、葡萄糖和能量穩(wěn)態(tài),。寒冷刺激會促進一種新的代謝途徑，調(diào)節(jié)褐色脂肪組織中的脂蛋白加工和肝臟中膽固醇向膽汁酸的轉(zhuǎn)換,，從而增加血漿和糞便膽汁酸的水平,，并顯著改變腸道菌群和增加褐色脂肪組織的代謝和產(chǎn)熱。 抑制膽汁酸的合成和分泌可以減弱寒冷刺激誘導(dǎo)的腸道菌群組成的變化,，減少產(chǎn)熱,。同樣，寒冷環(huán)境會顯著誘導(dǎo)參與初級膽汁酸生物合成和結(jié)合的肝臟酶,，促進膽固醇向初級膽汁酸的轉(zhuǎn)化,。值得注意的是，只需要1天的寒冷刺激就可以改變腸道菌群和膽汁酸的組成,，這表明這些改變與肥胖程度的降低無關(guān),。將寒冷刺激小鼠的腸道菌移植到無菌小鼠后，小鼠的脂肪量和肥胖程度降低,、產(chǎn)熱基因的表達增加,、葡萄糖耐量增加，同時,，肝臟中經(jīng)典膽汁酸生物合成途徑的表達上調(diào),，機體膽汁酸儲備總量增加。寒冷刺激的小鼠膽汁酸譜與無菌小鼠相當,，且對高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖具有抵抗性,。 內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)似乎在腸道菌群與白色脂肪組織褐變的關(guān)系中發(fā)揮重要作用 內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)是由多種生物活性脂質(zhì)組成的復(fù)雜系統(tǒng)，與膜結(jié)合受體和核受體相互作用,，具有廣泛的生理效應(yīng),。N-花生四烯酸氨基乙醇（N-arachidonoylethanolamine，AEA）是最典型的內(nèi)源性大麻素之一,，參與調(diào)節(jié)食欲和能量穩(wěn)態(tài),。 特異性地敲除脂肪組織中的大麻素合成酶Napepld基因，會促進肥胖，破壞葡萄糖和脂質(zhì)穩(wěn)態(tài),，同時改變脂肪組織的代謝和腸道菌群的組成,。脂肪組織Napepld基因敲除的小鼠體重和脂肪量增加更多，脂肪細胞肥大和血漿瘦素水平增加,；同時,，小鼠出現(xiàn)葡萄糖耐受不良和胰島素抵抗。Napepld基因敲除的小鼠的白色脂肪組織中參與脂肪組織代謝（主要是脂肪生成,、β-氧化和褐變）的基因的表達降低,，但是炎癥相關(guān)基因表達增加，在正常飲食和高脂飲食的小鼠中都是如此,。 Napepld基因敲除的小鼠脂肪組織中LBP mRNA的表達和血漿LPS水平也顯著增高,，表明代謝性內(nèi)毒素血癥增強，而這可能誘導(dǎo)脂肪組織炎癥,。另外,，Napepld基因敲除對腸道菌群組成也有顯著影響，并表現(xiàn)出對寒冷刺激的適應(yīng)能力減弱,，寒冷刺激誘導(dǎo)的白色脂肪組織褐變明顯受損,。使用抗生素清除Napepld基因敲除小鼠的腸道菌群，可以減少小鼠的體重增加和脂肪積累,，改善其葡萄糖耐量和胰島素抵抗,；而將Napepld基因敲除小鼠的腸道細菌移植到無菌小鼠后，可以增加小鼠的脂肪積累,、肥胖指數(shù)和脂肪組織炎癥,，減少轉(zhuǎn)移到無菌鼠增加脂肪量增加,肥胖指數(shù)和脂肪組織炎癥，減少脂肪酸β-氧化和白色脂肪組織褐變,。 細菌脂多糖在腸道菌群調(diào)節(jié)的白色脂肪組織褐變中的作用 腸道菌群如何參與調(diào)節(jié)白色脂肪組織的褐變呢,？這可能與細菌脂多糖有關(guān)。細菌脂多糖（LPS）是腸道革蘭氏陰性細菌細胞壁的重要組分,，也被稱為內(nèi)毒素,。許多不同的研究表明了LPS相關(guān)信號通路在白色脂肪組織褐變過程中的作用，LPS信號通路的激活以及這一途徑中的一些重要介質(zhì)（比如脂多糖結(jié)合蛋白）可以抑制白色脂肪組織的褐變,，而LPS信號通路的內(nèi)源性和外源性抑制劑具有相反的效果,。
因此，腸道細菌的結(jié)構(gòu)成分LPS對白色脂肪組織褐變具有負面影響,。其它一些研究也間接的證明了這一點,，比如：蘿卜硫素是一類重要的生物活性物質(zhì)，在十字花科蔬菜中含量較為豐富,。蘿卜硫素可以減輕高脂飲食小鼠的體重,，減少肝臟脂肪變性，改善葡萄糖耐受性和胰島素敏感性,。一方面,，蘿卜硫素可以減少腸道中革蘭氏陰性的脫硫弧菌科細菌相對豐度，因為革蘭氏陰性細菌是LPS的主要來源,，所以可以降低血液中LPS的水平,，從而減輕代謝性內(nèi)毒素血癥，改善胰島素敏感性,；另一方面,，蘿卜硫素可以減輕高脂飲食誘導(dǎo)的肝臟和脂肪組織中巨噬細胞的促炎性激活，加快白色脂肪組織的褐變,，從而增加能量消耗,，減輕肥胖。因此,，蘿卜硫素可能通過降低LPS水平,，加快白色脂肪組織褐變,。 總結(jié) 腸道菌群與人類白色脂肪組織褐變之間的關(guān)系還很少被研究，對人類肥胖患者的觀察性研究表明,，白色脂肪組織褐變可能同樣受到腸道菌群的影響,。需要進一步的轉(zhuǎn)化研究來評估腸道菌群和白色脂肪組織褐變對人類肥胖的影響。 最后,，對目前的一些主要研究總結(jié)如下:
總之,，腸道菌群可以通過產(chǎn)生特定的代謝物及其特定的細菌結(jié)構(gòu)成分，調(diào)節(jié)白色脂肪組織的褐變和褐色脂肪組織的活性,，來影響脂肪組織的產(chǎn)熱過程,，從而顯著改善與肥胖相關(guān)的代謝紊亂。調(diào)節(jié)腸道菌群,，提高脂肪組織的產(chǎn)熱活性,，可能是促進熱量消耗以幫助減肥的有效策略。 參考文獻： Moreno-Navarrete JM, Fernandez-Real JM. The gut microbiota modulates both browning of white adipose tissue and the activity of brown adipose tissue. Rev Endocr Metab Disord. 2019; 20(4): 387-397. |
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