|
在過去的20年里，由于發(fā)現(xiàn)了宿主,、免疫系統(tǒng),、微生物組和各種病原體之間復(fù)雜的相互作用，微生物學(xué)和傳染病領(lǐng)域面臨著模式轉(zhuǎn)變,。事實(shí)上,，隨著各種技術(shù)的發(fā)展，如宏基因組學(xué),、元轉(zhuǎn)錄組學(xué),、宏蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝物組學(xué)，已經(jīng)讓科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了人類基因組成的內(nèi)部結(jié)構(gòu),。人類微生物組被定義為存在于每個(gè)人類宿主身上的數(shù)百萬細(xì)菌,、病毒和真菌的集體基因組。它從一出生就與人類宿主建立起一種互惠關(guān)系1,。具體來說,，人的胃腸道中含有數(shù)以萬億計(jì)的細(xì)菌，它們構(gòu)成了一個(gè)復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng),，被稱為腸道菌群,，對(duì)人類的健康和疾病，尤其是在醫(yī)院環(huán)境中,，具有一定的影響2,。常駐菌群在空間、代謝物,、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)等方面均能戰(zhàn)勝病原菌,，并能通過調(diào)節(jié)宿主免疫反應(yīng)來抑制病原菌。干擾這些機(jī)制是引起感染的一個(gè)常見起因,，其中抗生素治療是引起菌群失調(diào)的最常見原因3,。
膿毒癥和微生物組之間的關(guān)系被定義為“未完全闡明的雙向關(guān)系”。一些證據(jù)表明,，多樣化和平衡的腸道菌群能夠增強(qiáng)宿主對(duì)腸道和全身病原體的免疫力,，而這種平衡的紊亂可能會(huì)增加膿毒癥的易感性,。另一方面，有研究表明,，膿毒癥及其治療嚴(yán)重影響腸道菌群的組成,，但這些影響所致的臨床結(jié)局需要進(jìn)一步研究。在本章中,，我們將概述腸道菌群對(duì)膿毒癥易感性和臨床結(jié)局改變的作用機(jī)制,。然后，我們將闡述調(diào)節(jié)腸道菌群在感染性疾病和危重癥患者中潛在的治療效果,。近年來,，腸道菌群被認(rèn)為在食物消化、激素產(chǎn)生和免疫系統(tǒng)發(fā)育等一系列功能中發(fā)揮關(guān)鍵作用,。此外,，有證據(jù)表明，腸道菌群紊亂(也稱為“菌群失調(diào)”)肯定會(huì)影響宿主對(duì)感染的易感性,。
一般來說,，腸道菌群主要由三種生命形式組成:細(xì)菌、古細(xì)菌和真核生物,。人類腸道菌群有各種各樣的細(xì)菌物種,，大約有200個(gè)優(yōu)勢(shì)物種和1000個(gè)非優(yōu)勢(shì)物種，并且它們因個(gè)體而異,。個(gè)體微生物群內(nèi)部的多樣性被稱為α多樣性,，而個(gè)體之間的不同組成被稱為β多樣性。腸道菌群主要由四個(gè)類群組成:擬桿菌門,、硬壁菌門,、放線菌門和變形菌門，第一個(gè)和最后一個(gè)占了結(jié)腸細(xì)菌總數(shù)的90%以上,。擬桿菌門由革蘭氏陰性的桿狀細(xì)菌組成,，它們通過釋放揮發(fā)性短鏈脂肪酸來消化復(fù)雜的多糖，而短鏈脂肪酸可以調(diào)節(jié)腸上皮細(xì)胞的生長(zhǎng)以及調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的分化和激活,。硬壁菌門主要由革蘭氏陽性細(xì)菌組成,，可形成孢子內(nèi)孢子(梭狀芽胞桿菌綱)。這些細(xì)菌釋放丁酸鹽,，促進(jìn)腸上皮健康,，誘導(dǎo)結(jié)腸T調(diào)節(jié)細(xì)胞。然而,，這類群中包含一些與臨床息息相關(guān)的成員,，如脆弱擬桿菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌,、艱難梭菌,、腸球菌和鏈球菌,，在腸道菌群失調(diào)時(shí)它們會(huì)導(dǎo)致膿毒癥和一些致命的后果2。由于腸道菌群的組成對(duì)每個(gè)人來說都是特定的,，所以菌群失調(diào)可以解釋為一個(gè)人的共生菌群的組成相對(duì)于群落中其他菌群的變化,，可能是有益菌群的減少、致病性菌群的增加或菌群多樣性的減少,。腸屏障功能障礙中出現(xiàn)的幾種機(jī)制可被認(rèn)為是膿毒癥發(fā)展的結(jié)果和原因:腸粘膜通透性增加,、組織水腫、灌注減少,、組織凝血功能障礙,、腸微生物組改變、粘膜上皮細(xì)胞凋亡損傷和細(xì)菌移位,。膿毒癥時(shí)腸粘膜灌注減少,，粘膜屏障破壞，通透性增加4,。細(xì)菌和內(nèi)毒素的遷移可引起相關(guān)的全身效應(yīng),，引起局部?jī)?nèi)臟相關(guān)淋巴組織(GALT)的免疫反應(yīng),，進(jìn)而激活toll樣受體(TLR)4,，激活中性粒細(xì)胞，引起遠(yuǎn)端肺損傷,，這就解釋了膿毒癥時(shí)急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)的出現(xiàn)5. 腸道內(nèi)不同菌群之間的失調(diào)會(huì)導(dǎo)致“病態(tài)生物群”,，最終引起免疫系統(tǒng)失調(diào)6(方框 24.1). 在危重癥患者中，缺氧損傷,、上皮通透性破壞,、腸蠕動(dòng)改變以及血管升壓藥、腸外營(yíng)養(yǎng)和阿片類藥物的治療促進(jìn)了包括多重耐藥菌在內(nèi)的致病菌的擴(kuò)張7.,。通常情況下,，重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)膿毒癥患者的腸道微生物群落表現(xiàn)出微生物豐富度和多樣性的喪失、單一菌種的優(yōu)勢(shì)(通常是一個(gè)潛在的病原體)以及在多個(gè)位點(diǎn)分離同一微生物時(shí)位點(diǎn)特異性的喪失8,。重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)患者菌群失調(diào)的持續(xù)時(shí)間,、臨床表現(xiàn)，以及具備腸道菌群失調(diào)易感性的危重癥患者特征都需要進(jìn)一步闡述,。 | 存在于每一個(gè)人類宿主上的數(shù)以百萬計(jì)的細(xì)菌,、病毒和真菌的全基因組 | | | | | | | | | | 對(duì)某一特定環(huán)境中存在的全部小代謝物的研究 | | | | | | 有利于有益微生物生長(zhǎng)和優(yōu)勢(shì)的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)及其內(nèi)在功能 | | 活的微生物，當(dāng)給予足夠數(shù)量時(shí),，給宿主帶來健康益處 | | |
菌群失調(diào)是膿毒癥的潛在危險(xiǎn)因素 一般認(rèn)為,，膿毒癥導(dǎo)致的死亡是由于免疫紊亂，一旦免疫失調(diào)啟動(dòng)則致病菌就不相關(guān)了10,。由于健康的腸道菌群已被證明對(duì)宿主具有保護(hù)作用,，并可防止多重耐藥菌定植,，一些研究人員已提出假設(shè)，認(rèn)為腸道菌群組成的變化可能使患者易處于免疫抑制狀態(tài),，從而增加膿毒癥的風(fēng)險(xiǎn),。 在用高脂肪、高蔗糖,、低纖維的西方肥胖飲食喂養(yǎng)的小鼠動(dòng)物模型中,，最近的研究表明，它們?cè)诒┞队诳股睾推渌苫謴?fù)的無菌手術(shù)后,，易患致命的膿毒癥,，并伴有多器官損傷。在這個(gè)模型中對(duì)腸道微生物群的分析表明,，西方飲食單獨(dú)導(dǎo)致了擬桿菌門細(xì)菌的減少,，增加了變形菌門細(xì)菌，甚至在使用抗生素之前就有了抗生素耐藥的證據(jù),。在這項(xiàng)優(yōu)秀的工作中,，它清楚地顯示了飲食、抗生素暴露和手術(shù)損傷的選擇性壓力如何在微生物群上聚集,，從而在不引入外源性病原體的情況下導(dǎo)致致命的膿毒癥和器官損傷11.Napier和他的同事最近進(jìn)行了一項(xiàng)類似的研究,，證實(shí)了西方飲食對(duì)脂多糖(LPS)驅(qū)動(dòng)的膿毒癥模型的疾病狀態(tài)和結(jié)果的影響，發(fā)現(xiàn)這種關(guān)系獨(dú)立于微生物組,。事實(shí)上,，他們證明了西方飲食喂養(yǎng)的老鼠與標(biāo)準(zhǔn)的富含纖維的食物喂養(yǎng)的老鼠相比，有更高的基線炎癥和膿毒癥相關(guān)免疫麻痹的跡象,。與標(biāo)準(zhǔn)的富含纖維的小鼠相比,，西餐小鼠在膿毒癥期間血液中的中性粒細(xì)胞（有些具有“衰老”表型）的也有所增加。重要的是,，他們發(fā)現(xiàn)西方飲食依賴性的膿毒癥嚴(yán)重程度的增加和更高的死亡率與微生物群無關(guān),，這表明飲食可能通過一種未知的機(jī)制直接調(diào)節(jié)先天免疫系統(tǒng)12.一些有限的臨床研究證實(shí)了這一臨床前觀察結(jié)果，在這些研究中,，膿毒癥患者在基線時(shí)表現(xiàn)出微生物群模式的改變,。在最近的一項(xiàng)研究中，我們?cè)u(píng)估了32名接受脾切除術(shù)的患者和42名健康個(gè)體的腸道菌群和血漿LPS水平的差異,。脾切除組根據(jù)術(shù)后時(shí)間長(zhǎng)短分為三組,。16s rRNA基因測(cè)序測(cè)定的腸道菌群組成與2個(gè)門、7個(gè)科,、15個(gè)屬的相對(duì)細(xì)菌豐度存在顯著差異,。脾切除組的LPS水平明顯高于健康對(duì)照組，且與脾切除組的五個(gè)低豐度家族呈負(fù)相關(guān),。有趣的是,，腸道微生物改變的程度隨著術(shù)后時(shí)間的延長(zhǎng)而增加13,。同樣，一項(xiàng)開創(chuàng)性的研究表明,，接受異基因骨髓移植的患者如果出現(xiàn)抗生素引起的菌群失調(diào),，其血液感染和膿毒癥的風(fēng)險(xiǎn)將增加5-9倍14。這些觀察結(jié)果得到了一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究的證實(shí),，這項(xiàng)研究包括美國(guó)超過10000名老年患者,，并且表明，菌群失調(diào)與隨后因膿毒癥住院的發(fā)病率增加了三倍以上有關(guān)15.在這些發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上,，Baggs等人最近指出,，住院期間暴露于更長(zhǎng)時(shí)間的抗生素、額外種類的抗生素和更廣譜的抗生素均與隨后膿毒癥風(fēng)險(xiǎn)的劑量依賴性增加有關(guān),。在其他原因?qū)е碌尼t(yī)院再入院中沒有發(fā)現(xiàn)這種關(guān)聯(lián),，這表明抗生素暴露和隨后的膿毒癥之間的關(guān)聯(lián)與微生物群的損耗有關(guān)，而與疾病的嚴(yán)重程度無關(guān)16.因此,，越來越多的證據(jù)表明,，腸道菌群的破壞可能會(huì)增加膿毒癥的風(fēng)險(xiǎn)；未來的創(chuàng)新重點(diǎn)是恢復(fù)或保護(hù)腸道菌群免受破壞可能成為預(yù)防膿毒癥的一種可能途徑,，特別是在脆弱人群中,。腸道菌群作為膿毒癥臨床預(yù)后的預(yù)測(cè)指標(biāo)微生物群向致病菌群的轉(zhuǎn)變也被假設(shè)為膿毒癥所致的嚴(yán)重后果和死亡的驅(qū)動(dòng)因素，至少部分是由于入侵細(xì)菌作為抗原的能力,，從而調(diào)節(jié)宿主的免疫反應(yīng),。
在動(dòng)物模型中,，腸道菌群對(duì)膿毒癥結(jié)局的影響已被不同的研究清楚地證明,。在最近一項(xiàng)設(shè)計(jì)良好的研究中，研究人員對(duì)從不同供應(yīng)商獲得的基因相同,、年齡和性別匹配的小鼠進(jìn)行了膿毒癥進(jìn)化分析,，并對(duì)其進(jìn)行盲腸結(jié)扎和穿刺(CLP)，這是最常用的膿毒癥模型17.來自兩個(gè)不同實(shí)驗(yàn)室的小鼠糞便中檢測(cè)到的微生物組的Beta多樣性存在顯著差異,，更重要的是,，與來自第二個(gè)實(shí)驗(yàn)室的小鼠相比，來自第一個(gè)實(shí)驗(yàn)室的小鼠在CLP后的死亡率明顯更高(90%比53%),。脾臟或派爾集合淋巴細(xì)胞的免疫表型也存在差異,。為了驗(yàn)證微生物組的差異是否導(dǎo)致了不同的結(jié)果，小鼠被共同飼養(yǎng)了3周,，之后它們假定了相似的微生物組組成,。有趣的是，無論它們的供應(yīng)商來自哪里,，共同飼養(yǎng)的小鼠都有相似的存活率,，并且免疫表型的差異消失了,。這一實(shí)驗(yàn)清楚地表明，微生物組在宿主對(duì)膿毒癥的免疫反應(yīng)中起著至關(guān)重要的作用,，代表著潛在的治療干預(yù)靶點(diǎn),。臨床研究也證實(shí)了膿毒癥的預(yù)后可能受到腸道菌群破壞的影響。Shimizu等在ICU環(huán)境下定量測(cè)量了系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)患者腸道菌群的變化,。這些患者的厭氧菌總數(shù)比健康志愿者少100 - 10000倍,，其中包括雙歧桿菌和乳酸菌，以及比健康志愿者多100倍的葡萄球菌,。本研究的一個(gè)重要發(fā)現(xiàn)是,，與死亡率和膿毒癥并發(fā)癥相關(guān)的主要因素是專性厭氧菌總數(shù)6。為了評(píng)估腸道菌群的動(dòng)態(tài)效應(yīng),，一項(xiàng)單中心研究前瞻性地分析了12名ICU患者,，結(jié)果顯示腸道菌群的變化與患者的預(yù)后有關(guān)18。事實(shí)上,，在ICU期間,，類桿菌和硬壁菌的比例發(fā)生了顯著變化，幾乎所有預(yù)后不良的患者都觀察到類桿菌/硬壁菌比例的“極端變化”,，這表明腸道菌群組成的變化與膿毒癥預(yù)后之間存在相關(guān)性18.根據(jù)Klingensmith和Coopersmith的綜述,，腸道也被假設(shè)為多器官功能障礙綜合征(MODS)的“發(fā)動(dòng)機(jī)”19. 事實(shí)上，來自小鼠膿毒癥模型和人類ARDS患者的證據(jù)表明,，從腸道轉(zhuǎn)移過來的細(xì)菌豐富了肺部微生物群,。重要的是，這些細(xì)菌的存在,，如類桿菌屬,，與全身和局部炎癥的程度有關(guān)20。此外,，在小鼠和膿毒癥患者中進(jìn)行的初步研究表明,，腸道菌群移位可能與膿毒癥的神經(jīng)炎癥有關(guān)21。所有這些觀察結(jié)果都證明在膿毒癥期間觀察到的失調(diào)可能導(dǎo)致炎癥惡化,，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的臨床結(jié)果,。然而，設(shè)計(jì)良好的人類臨床研究仍然是需要的,，因?yàn)槲覀兡壳皩?duì)ICU相關(guān)的失調(diào)在臨床實(shí)踐的后果的知識(shí)是有限的,。微生物群作為潛在治療性免疫營(yíng)養(yǎng)的調(diào)節(jié)作用 益生菌被認(rèn)為是有生命的微生物，在足夠的數(shù)量下,，它能給人類宿主帶來健康益處,。其中，乳桿菌屬和雙歧桿菌屬應(yīng)用最為廣泛。益生菌在不同的臨床應(yīng)用中得到了越來越多的應(yīng)用和研究,。益生菌被假設(shè)通過與病原體競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合位點(diǎn)和營(yíng)養(yǎng)素,、產(chǎn)生細(xì)菌素殺死病原體、合成IgA支持免疫反應(yīng)和減少炎癥來降低發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),。益生元被定義為一種不可消化的食物成分,，通過刺激腸道中有限數(shù)量細(xì)菌的生長(zhǎng)和/或活性，對(duì)宿主產(chǎn)生有益的影響,。合生元由益生菌和益生元組成,。 在膿毒癥模型和ICU患者的背景下，益生菌已被研究和評(píng)估膿毒癥的演變和隨后的結(jié)果,。陳和同事的一項(xiàng)研究報(bào)告稱,，在膿毒癥小鼠模型中預(yù)防性使用一種益生菌可以有效降低死亡率22。最近,，一項(xiàng)針對(duì)膿毒癥小鼠模型的研究明確表明,，膿毒癥發(fā)作后，出現(xiàn)了葡萄球菌科和腸球菌科等機(jī)會(huì)性腸道病原體,，以及有益的普氏菌科消失23。相對(duì)豐富的潛在致病性共生體與膿毒癥期間更嚴(yán)重的免疫反應(yīng)相關(guān),，表現(xiàn)為較高的外周促炎細(xì)胞因子水平、腸上皮細(xì)胞凋亡和緊密連接的破壞,。有趣的是,，在鼠李糖乳桿菌GG株預(yù)處理的動(dòng)物中,，條件致病菌減少甚至消失,，而有益細(xì)菌如疣狀菌科增加,，促進(jìn)抑制腸上皮細(xì)胞凋亡和緊密連接形成,。此外,，在一種研究念珠菌致病性的新型體外腸道模型中,，引入拮抗乳酸桿菌的微生物群是保護(hù)白念珠菌引起壞死性損傷的重要因素，具有時(shí)間,、劑量和物種依賴性的保護(hù)作用24。表 24.1 危重病人的免疫營(yíng)養(yǎng)：臨床背景,、結(jié)果和研究空白 | | | | | | 呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（VAP）的發(fā)生率 | 缺乏對(duì)MDR定植影響的數(shù)據(jù) | | | 術(shù)后/創(chuàng)傷后感染的發(fā)生率 | 缺乏術(shù)前微生物群基線數(shù)據(jù) | | | | 喂養(yǎng)類型的影響（母乳,、供體乳,、配方）母乳低聚糖對(duì)微生物群的影響評(píng)價(jià)解決益生菌相關(guān)膿毒癥和抗生素耐藥性傳播的風(fēng)險(xiǎn)解決交叉定植或交叉污染的風(fēng)險(xiǎn) | | | | 研究對(duì)腸道微生物的短期和長(zhǎng)期影響 |
益生菌/益生菌/合生元在臨床ICU研究中的應(yīng)用已經(jīng)在許多不同人群的小型研究中進(jìn)行了評(píng)估（見表24.1）:（1） 預(yù)防感染，尤其是在術(shù)后和機(jī)械通氣的患者中,；（2）改善膿毒癥的預(yù)后,；（3）恢復(fù)膿毒癥后的腸道通病,，以減少晚期感染和隨后的死亡率。益生菌和合生元的應(yīng)用已經(jīng)被證明可以減少感染并發(fā)癥,，薈萃分析表明益生菌在預(yù)防術(shù)后和機(jī)械通氣患者感染方面是安全有效的25,26,。然而,，關(guān)于益生菌治療的類型和最佳劑量,，以及個(gè)體研究的規(guī)模小，人們提出了各種各樣的擔(dān)憂,。Morrow等人在最嚴(yán)格的研究中報(bào)告,，在138名ICU患者中，鼠李糖乳桿菌GG株治療的患者中,，呼吸機(jī)相關(guān)肺炎（VAP）的發(fā)生率顯著低于對(duì)照組（19.1%比40.0%）,。此外，益生菌的使用顯著減少了病原菌在口咽和胃的定植27,。然而,，其他臨床報(bào)道顯示，在重癥監(jiān)護(hù)病房中VAP的發(fā)生率沒有顯著差異28,。在最近的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究中,，我們?cè)u(píng)估了預(yù)防性合生元對(duì)腸道菌群和感染性并發(fā)癥(包括腸炎、VAP和菌血癥)發(fā)生率的影響,。72例患者完成試驗(yàn),，其中35例患者服用了合生元，37例患者沒有服用,。合生元組的腸炎發(fā)生率和VAP發(fā)生率明顯低于對(duì)照組,。然而，兩組的菌血癥發(fā)生率和死亡率沒有顯著差異29,。目前,，我們正在等待一項(xiàng)大型隨機(jī)安慰劑對(duì)照研究30的結(jié)果，該研究旨在確定鼠李糖乳桿菌GG株對(duì)危重機(jī)械通氣患者VAP發(fā)病率和其他臨床重要結(jié)果（艱難梭菌感染,、繼發(fā)感染,、腹瀉）的影響(Clinicaltrials.gov 注冊(cè)號(hào)：NCT02462590)。一些研究評(píng)估了益生菌在其他人群中的作用,，如學(xué)齡前兒童和體重不足兒童,，發(fā)現(xiàn)膿毒癥的發(fā)病率和死亡率沒有差異，表明微生物群修復(fù)的潛在影響在不同人群和環(huán)境中并不一致31,32,。有趣的是,，有趣的是，最近在印度進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī),、雙盲,、安慰劑對(duì)照試驗(yàn),，在健康的足月新生兒中測(cè)試了一種口服益生菌制劑(植物乳桿菌和低聚果糖)，由于治療組的死亡率和敗血癥降低了40%,，試驗(yàn)被提前中斷33,。在免疫營(yíng)養(yǎng)方面的最后一個(gè)前沿是下一代益生菌的開發(fā)，這種益生菌能夠有選擇性地抑制特定的病原體,，如艱難梭菌和多藥耐藥菌,，以管理目標(biāo)人群，支持定植耐藥性,，防止感染和膿毒癥34.糞便菌群移植（FMT）是將來自健康供體的糞便材料注入腸道,，使腸道菌群發(fā)生改變的患者恢復(fù)其功能。2013年,，隨著一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果的公布,，臨床醫(yī)生對(duì)這一治療方法的興趣再度升溫，結(jié)果顯示,，在治療復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染方面,，F(xiàn)MT明顯優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療35. 根據(jù)引入細(xì)菌的絕對(duì)數(shù)量，F(xiàn)MT被認(rèn)為是最強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)工具,。在動(dòng)物模型中,，單用FMT就能夠恢復(fù)盲腸隱窩中的細(xì)菌群落，盲腸隱窩充當(dāng)共生細(xì)菌的貯存器,，以恢復(fù)腸上皮,。通過增強(qiáng)nod樣和Toll樣受體的表達(dá)，隱窩在保護(hù)腸干細(xì)胞和保護(hù)免疫途徑方面也很重要,。隱窩中共生生物的減少會(huì)促進(jìn)病原體的增殖,，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的炎癥和內(nèi)環(huán)境平衡的破壞。FMT的另一個(gè)潛在優(yōu)勢(shì)是,，隨著細(xì)菌群落的轉(zhuǎn)移,，其他產(chǎn)物(短鏈脂肪酸、膽汁酸,、真核生物和原核病毒)被引入腸道生態(tài)系統(tǒng),，導(dǎo)致體內(nèi)平衡的完全恢復(fù)36。
FMT在危重病中應(yīng)用的理論基礎(chǔ)是令人著迷的和有希望的,，然而,，其在ICU患者中的臨床應(yīng)用尚待探索。我們認(rèn)為FMT在危重癥患者中有兩個(gè)方面的潛在作用:(1)ICU相關(guān)菌群失調(diào)的恢復(fù)和(2)實(shí)現(xiàn)MDR有機(jī)體的腸道去定植化.事實(shí)上,，引入大量的共生細(xì)菌可能會(huì)逆轉(zhuǎn)耐藥的病理優(yōu)勢(shì),，甚至減少抗生素的使用37.然而，只有五個(gè)病例被描述使用FMT來解決ICU中菌群的破壞。所有這些病例都表明,，F(xiàn)MT治療成功地逆轉(zhuǎn)了菌群失調(diào),，并隨后改善了預(yù)后。此外,，一些病例發(fā)現(xiàn)FMT后炎癥介質(zhì)急劇減少,，Th1/Th2和Th1/Th17比值恢復(fù)正常。除了將這些病例報(bào)告中的數(shù)據(jù)外推到普通ICU人群中存在困難外,，我們還遠(yuǎn)未獲得FMT恢復(fù)危重癥患者的菌群失調(diào)是有益的結(jié)論性證據(jù),。然而，鑒于FMT從艱難梭菌治療經(jīng)驗(yàn)中學(xué)到的有希望的結(jié)果,，需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)來實(shí)施一種針對(duì)微生物群的方法,。MDR細(xì)菌定植是膿毒癥并發(fā)癥的主要原因,，尤其是在易受感染的ICU患者中38,。在不同的病例系列、回顧性和前瞻性研究中評(píng)估了FMT在這方面的應(yīng)用,，強(qiáng)調(diào)這種方法是可行,、安全和有效的39。由于在較小的研究中存在較高的偏倚風(fēng)險(xiǎn),，因此很難對(duì)結(jié)果進(jìn)行分析,，但在最近的一篇綜述中，只考慮了偏倚風(fēng)險(xiǎn)較低和中等的研究,，并描述了在37.5%到87.5%之間的根除率40.然而,，由于不同的患者群體，不同研究的結(jié)果不能是決定性的（最常見的在FMT前分離的微生物是碳青霉烯類耐藥腸桿菌科[CRE],、萬古霉素耐藥腸球菌[VRE],、超廣譜β-內(nèi)酰胺酶[ESBL]產(chǎn)生菌，以及耐甲氧西林的假單胞菌金黃色葡萄球菌[MRSA]和不動(dòng)桿菌,，以及給藥途徑,、供體選擇和隨訪時(shí)間的差異）39。最近完成的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明,，與對(duì)照組患者相比,，服用非吸收性口服抗生素后再服用FMT的患者ESBL和CRE定植略有下降，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,。不利的結(jié)果可能是由于研究設(shè)計(jì)(介入組中FMT的兩種不同的路線和同時(shí)間抗生素給藥可能影響介入組的運(yùn)載)和早期試驗(yàn)終止41,。然而，值得注意的是,，到目前為止,，沒有一項(xiàng)已發(fā)表的研究是在ICU患者中進(jìn)行的。到目前為止,，只有一項(xiàng)針對(duì)ICU患者的試點(diǎn)研究正在進(jìn)行中,，該研究預(yù)計(jì)將納入10例機(jī)械通氣的MDR定植患者,。(Clinicaltrials.gov 注冊(cè)號(hào): NCT03350178)。除了關(guān)于FMT本身的其他未解問題(如病原體的傳播,、劑量,、途徑和長(zhǎng)期安全性)以及需要調(diào)查的幾個(gè)實(shí)際方面外，ICU患者還提出了各種各樣的問題,。首先,，我們不知道膿毒癥患者的哪些候選人群是最好的，以及在抗生素使用方面,，什么是正確的FMT給藥時(shí)機(jī),，因?yàn)橛械窒浦残Ч娘L(fēng)險(xiǎn)。作為糞便濾液轉(zhuǎn)移(FFT)的微生物菌群懸浮液似乎可以通過模式識(shí)別受體保持刺激宿主反應(yīng)的能力,，從而對(duì)生態(tài)位進(jìn)行修改,，使現(xiàn)有有益菌生長(zhǎng)，甚至成功的新定植42,。這種特性,，加上制造膠囊的可能性，即使在抗生素治療期間,，也能增加成功應(yīng)用FMT的機(jī)會(huì),，同時(shí)降低免疫受損患者中大量細(xì)菌負(fù)荷的潛在風(fēng)險(xiǎn)。此外,，更多的經(jīng)驗(yàn)對(duì)于評(píng)估什么是最佳的給藥途徑（結(jié)腸鏡檢查或灌腸vs鼻胃管）和使用自體移植vs異種移植至關(guān)重要,。結(jié)腸鏡或灌腸是最常用的排便方法。一項(xiàng)隨機(jī)研究發(fā)現(xiàn),，使用鼻胃管的FMT不如結(jié)腸鏡檢查有效43,。專家的意見傾向于結(jié)腸鏡檢查，因?yàn)樗軌蝻@示整個(gè)結(jié)腸,，并在受影響的腸道病理段附近輸送大量糞便44,。此外，在一項(xiàng)隨機(jī)研究中,，膠囊的使用比結(jié)腸鏡檢查更具優(yōu)越性45,。最后，自體FMT與異源FMT的應(yīng)用還需要進(jìn)一步明確,，因?yàn)樽泽wFMT在重癥監(jiān)護(hù)病房中對(duì)于接受實(shí)體移植或造血移植的患者有更高的潛在應(yīng)用價(jià)值,，以防止在一段時(shí)間失調(diào)后的感染。總之,，我們認(rèn)為FMT（關(guān)于MDR細(xì)菌和艱難梭菌感染的控制）的潛在益處證明了在ICU患者中研究這一有前景的方法是正確的,。盡管在對(duì)微生物組的認(rèn)識(shí)方面取得了令人印象深刻的成就，但在腸道外的微生物以及細(xì)菌與病毒、原生動(dòng)物,、蠕蟲,、真菌和原生動(dòng)物的相互作用方面仍然存在著巨大的差距，這些微生物相互影響并反過來調(diào)節(jié)宿主,。在重癥膿毒癥患者的背景下,，我們需要在膿毒癥發(fā)作之前、期間和之后記錄微生物群組成的大型人類隊(duì)列研究,，以確定可能與易感性增加和預(yù)后惡化相關(guān)的保護(hù)性共生體和微生物群,。 同時(shí)，新的治療機(jī)會(huì)正在臨床實(shí)踐中獲得空間,，包括添加益生菌,，或通過調(diào)整微生物組治療和選擇可針對(duì)特定傳染病的特定共生體。在這種背景下,，人類研究和隨機(jī)臨床試驗(yàn)具有挑戰(zhàn)性,，但仍然是將基礎(chǔ)研究轉(zhuǎn)化為創(chuàng)新范式的基礎(chǔ)。-THE END-
編譯：陳肖 東風(fēng)文獻(xiàn)速遞-浙大二院急診醫(yī)學(xué)科文獻(xiàn)解讀團(tuán)隊(duì) 關(guān)注急診醫(yī)學(xué)資訊 ↓↓↓ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ · 急診 · 醫(yī)學(xué) · 資訊 · 我的2020,，與10w+讀者一起 觀醫(yī)生醫(yī)事,，學(xué)醫(yī)學(xué)知識(shí)
|
