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二甲雙胍對(duì)于糖尿病患者來說并不陌生。它是一種親脂性的雙胍,，可以抑制肝臟糖異生,，改善外周葡萄糖利用率，因此是治療糖尿病,，尤其是2型糖尿病的一線藥物。因?yàn)榫哂辛己玫陌踩?，有效性和耐受性,，二甲雙胍被許多國家和國際標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)可，在全球范圍內(nèi)有數(shù)億名患者在使用,。

除了能降血糖,，二甲雙胍還能夠改善血脂代謝、減少心血管并發(fā)癥發(fā)生幾率,、減少炎癥,，甚至還有抗衰老和抗腫瘤的作用，因此也有“神藥”之稱,。

作為“神藥”,，二甲雙胍是怎么發(fā)揮抗腫瘤作用的呢？

癌癥的發(fā)生需要很多步驟,，高血糖癥可能會(huì)調(diào)節(jié)其中的一些進(jìn)程,。作為降血糖藥物，二甲雙胍可以通過胰島素依賴性的（間接）和非胰島素依賴性的（直接）途徑發(fā)揮作用,。

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二甲雙胍在癌癥中可能的作用機(jī)制

（1）激活A(yù)MPK

二甲雙胍通過激活腺嘌呤核糖核苷酸激活的蛋白激酶（AMPK）調(diào)節(jié)體內(nèi)的高血糖,。而AMPK的激活對(duì)癌細(xì)胞的代謝有重要作用,，如通過抑制有絲分裂抑制細(xì)胞分裂，進(jìn)而抑制細(xì)胞增殖,；抑制脂肪酶,，導(dǎo)致癌細(xì)胞脂肪酸利用率降低；降低促炎細(xì)胞因子水平等,。

（2）抑制mTOR

哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖的重要調(diào)節(jié)因子,。在癌癥中，mTOR的過度活化與腫瘤進(jìn)展,、對(duì)藥物治療的抵抗力和更差的預(yù)后有關(guān),。二甲雙胍激活的AMPK可以通過下調(diào)特異性蛋白轉(zhuǎn)錄因子和降低胰島素樣生長(zhǎng)因子的水平抑制mTOR通路。

（3）抑制胰島素和IGF-1

胰島素本身是一種生長(zhǎng)因子,，胰島素水平的升高獨(dú)立地與許多癌癥相關(guān),。胰島素可能通過胰島素樣生長(zhǎng)因子-1 （IGF-1）受體發(fā)揮促有絲分裂作用。有證據(jù)表明二甲雙胍可通過降低胰島素和IGF-1的水平來顯示抗癌特性,。

（4）瘦素和脂聯(lián)素

瘦素和脂聯(lián)素是兩種脂肪因子,，具有相反的分子作用。血清瘦素的升高與腫瘤生長(zhǎng),、轉(zhuǎn)移的增加有關(guān),，脂聯(lián)素對(duì)癌癥發(fā)展有一定抑制作用。而二甲雙胍可以抑制瘦素產(chǎn)生并刺激脂聯(lián)素產(chǎn)生,。

（1）肺癌

肺癌是一種常見癌癥,。研究表明，單獨(dú)的二甲雙胍治療或與其他藥物的聯(lián)合治療能夠降低肺癌細(xì)胞的增殖并促進(jìn)肺癌細(xì)胞凋亡,。二甲雙胍長(zhǎng)時(shí)間的暴露能夠降低非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的術(shù)后風(fēng)險(xiǎn),，改善患者生存。二甲雙胍在肺癌治療中有潛在的有益作用,。

（2）大腸癌

大腸癌是發(fā)生在腸道的一類惡性腫瘤,。上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）與大腸癌的進(jìn)展相關(guān)。EMT是指上皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化的現(xiàn)象,，與惡性腫瘤的發(fā)生,、發(fā)展、侵襲及轉(zhuǎn)移有著密切的關(guān)系,。腫瘤細(xì)胞經(jīng)歷EMT后,，獲得侵襲的特征，浸潤(rùn)至周圍的基質(zhì)中,，形成促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移的微環(huán)境,。而二甲雙胍會(huì)干擾這一過程，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤的輔助作用。

（3）前列腺癌

有研究表示,，糖尿病的診斷與低前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)有關(guān),。二甲雙胍可以通過雄激素受體（AR）信號(hào)傳導(dǎo)途徑降低前列腺癌細(xì)胞的活力并增加其凋亡，從而抑制雄激素依賴性和雄激素非依賴性前列腺癌,，還可以上調(diào)前列腺癌細(xì)胞中色素上皮衍生因子的表達(dá)抑制前列腺癌細(xì)胞增殖,、遷移和侵襲。

（4）乳腺癌

還有一些研究者發(fā)現(xiàn),，二甲雙胍可以通過靶向AMPK信號(hào)通路,、上調(diào)微小mRNA的表達(dá)、靶向胰島素生長(zhǎng)因子/胰島素樣生長(zhǎng)因子-1 （IGF/IGF1）途徑限制乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和侵襲,。在使用二甲雙胍治療的患者中,，胰腺癌患者的生存率也得到了顯著改善。二甲雙胍使用者發(fā)生胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)也相對(duì)較低,，這說明二甲雙胍對(duì)胰腺癌也有一定的治療作用,。二甲雙胍對(duì)子宮內(nèi)膜癌、肝細(xì)胞癌,、腎細(xì)胞癌,、卵巢癌、甲狀腺癌等癌癥的作用研究較少,，但這些研究依然表明了二甲雙胍對(duì)這些癌癥的預(yù)后也有一定改善作用,。

可以看到，二甲雙胍對(duì)多種癌癥都有很強(qiáng)的保護(hù)作用,。這些保護(hù)作用主要表現(xiàn)在糖尿病人群中,。學(xué)者們表示二甲雙胍有望成為其他抗癌治療的輔助療法，令人鼓舞,。所以糖尿病患者要注意定期遵醫(yī)囑服用二甲雙胍,，保障良好的依從性，不僅能很好的控制血糖,，還有可能帶來意想不到的好處！

[1] Mallik R, Chowdhury TA. Metformin in cancer. Diabetes Res Clin Pract. 2018 Sep;143:409-419. doi: 10.1016/j.diabres.2018.05.023. Epub 2018 May 26. PMID: 29807101.

[2] 劉志嫻,魏爾清,盧韻碧.上皮—間質(zhì)轉(zhuǎn)化在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用研究進(jìn)展[J].浙江大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2015,44(02):211-216.

[3] Bio生物世界. “神藥”二甲雙胍再添新功能：可逆轉(zhuǎn)肝臟炎癥. https://mp.weixin.qq.com/s/Y8zCRiUTsELYVLm9SHbqlA.