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熱量限制（CR）已在多物種中被證實(shí)具有抗衰老,、延壽效應(yīng),。毫無疑問這一延壽策略也是最便宜的，可謂貧富咸宜,。但其要求終身熱量攝入減少30~50%,，非常嚴(yán)苛，不易執(zhí)行,。這在專注抗衰老科普的“時(shí)光派”里已有闡述,。 其替代方案可以兼顧熱量限制的益處和降低其副作用，似乎是最佳方案,。蛋白質(zhì)限制,、表觀遺傳飲食、間歇性禁食已被證實(shí)能部分模擬CR的抗衰老、延壽作用,，且相對(duì)容易,，文章討論了這幾種CR的“替代療法”，這在“時(shí)光派”里也有闡述,。本文由倩倩同學(xué)翻譯,，以下Enjoy： 作者：Nazanin Asghari Hanjani，Mohammadreza Vafa,，伊朗德黑蘭市伊朗醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院營(yíng)養(yǎng)系  摘要 流行病學(xué)和實(shí)驗(yàn)研究的數(shù)據(jù)表明,，飲食和飲食模式在許多與年齡相關(guān)的疾病的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。自1935年以來,，熱量限制（CR）被證明是延長(zhǎng)壽命最有效的非遺傳飲食干預(yù)措施之一,。它是指在排除營(yíng)養(yǎng)不良的情況下，減少約20%-40%的自由進(jìn)食熱量攝入量,。人們已經(jīng)在大鼠,、小鼠和許多其他物種中觀察到，限制食物攝入可以延長(zhǎng)壽命并預(yù)防許多與年齡相關(guān)的疾病,。了解熱量限制的抗衰老作用所涉及的代謝,、分子和細(xì)胞機(jī)制，可以幫助我們找到飲食干預(yù)措施,，以模仿其作用,。最近，不同的研究表明,，間歇性禁食,、蛋白質(zhì)限制和表觀遺傳飲食與熱量限制有相似的作用效果。之所以選擇這些方法,，是因?yàn)橐呀?jīng)有研究表明它們通過相似的分子通路起作用,，并且在延緩或預(yù)防疾病方面是安全有效的。在這篇綜述中,，我們著重于研究熱量限制中所涉及的機(jī)制通路,，然后，我們依據(jù)機(jī)制來綜述了模擬干預(yù)的措施,。為此,，我們通過PubMed在線數(shù)據(jù)庫(kù)查找了以動(dòng)物和人類為研究對(duì)象的相關(guān)文章并進(jìn)行了瀏覽。其中,，我們選擇了最相關(guān)的文章閱讀了全文,，并在本文中進(jìn)行了總結(jié)。 關(guān)鍵詞：熱量限制,，表觀遺傳飲食,，間歇性禁食,，機(jī)制，蛋白質(zhì)限制 引言 如今,，肥胖已成為全世界都擔(dān)憂的問題之一,。肥胖被認(rèn)為是遺傳因素和環(huán)境因素之間復(fù)雜相互作用的結(jié)果，偶爾也與發(fā)病率和死亡率有關(guān),。超重和肥胖可能是許多健康問題的根源或誘因,，這些健康問題獨(dú)立存在，并與其他疾病有關(guān),。食物消費(fèi)有兩個(gè)極端：（i）攝入不足導(dǎo)致饑餓死亡,；（ii）攝入過多導(dǎo)致肥胖。熱量限制（CR）位于這兩個(gè)極端之間,。熱量限制方案通常指減少隨意進(jìn)食（AL）時(shí)熱量攝入量的20％–40％,，同時(shí)保持足夠的營(yíng)養(yǎng)攝入[1,2]。 1917年,，奧斯本等人[3]首次報(bào)道了限制食物攝入量可以減緩生長(zhǎng),，延長(zhǎng)壽命。但是,，由于方法上的缺陷,，它并沒有引起太多關(guān)注。此后,，MacCay [4]在1935年發(fā)表的一篇論文表明,，在非營(yíng)養(yǎng)不良的情況下，熱量限制可以增加大鼠的平均壽命和最大壽命[5],。世界各地的許多研究者都證實(shí)了這一發(fā)現(xiàn),，并表明熱量限制是其他模式生物（包括酵母、果蠅,、魚類和猴子）中延長(zhǎng)壽命最有效的非遺傳策略,。當(dāng)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的攝入量下降到該物種正常熱量攝入量的30％至75％之間時(shí)，老鼠的壽命會(huì)延長(zhǎng),。受熱量限制的嚙齒動(dòng)物不僅比自由進(jìn)食的嚙齒動(dòng)物壽命更長(zhǎng),，而且其中很大一部分（約30％）死亡時(shí)沒有任何明顯的病理變化，這提出了一種驚人的可能性,，即衰老不一定與代價(jià)高昂的病理學(xué)變化密切相關(guān)[6-9]。 另一方面,，歷史上有許多例子表明,，由于食物匱乏導(dǎo)致的熱量限制對(duì)人類健康有利。第二次世界大戰(zhàn)減少了許多歐洲人的食物攝入量,，卻帶來了抗衰老的好處,，由此，報(bào)道的心臟病、高血壓和糖尿病病例都更少 [1],。此外,，經(jīng)歷了第二次世界大戰(zhàn)期間食物短缺的青春期挪威婦女的癌癥發(fā)病率低于預(yù)期[10]。 一些研究表明,，熱量限制有抗癌作用,，雖然，這些作用還未被公認(rèn)[11-13],。這些研究所提出的機(jī)制是,，長(zhǎng)期熱量限制可導(dǎo)致循環(huán)系統(tǒng)中幾種細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子和激素水平降低,，伴隨著生長(zhǎng)因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),、微小血管擾動(dòng)和炎癥的減少。同時(shí),，熱量限制引起的這些變化降低了癌癥風(fēng)險(xiǎn)和進(jìn)展 [14],。具體來說，短期禁食后,，小鼠的體重降低了20%或更多,，血清胰島素樣生長(zhǎng)因子1(IGF-1)降低了75%，血糖降低了70%,。在這種情況下,，類似于酵母的動(dòng)物會(huì)變得高度抗壓。此外,，降低正常細(xì)胞和小鼠中IGF-1的水平可增強(qiáng)其對(duì)化療依賴性損傷的抵抗力,，同時(shí)使大量腫瘤對(duì)化療和放療敏感 [15,16]。在病態(tài)肥胖患者中進(jìn)行的臨床試驗(yàn)表明,，在經(jīng)過一周400 kcal /天或3周500 kcal /天的低熱量飲食（VLCD）情況下,，胰島素分泌得以改善 [17]。 與隨意進(jìn)食組相比,，在熱量限制方案（總熱量的60％）中,，載脂蛋白E基因純合子敲除（ApoE-/-）的小鼠在相對(duì)早期動(dòng)脈粥樣硬化中病變的形成較少[18]。熱量限制可以逆轉(zhuǎn)C57BL/6小鼠由于肥胖引起的內(nèi)皮功能障礙和血管氧化應(yīng)激[19],。通過對(duì)人類和非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物的研究發(fā)現(xiàn),，熱量限制可以降低甘油三酯、血壓,，并增加高密度脂蛋白水平[20],。熱量限制與環(huán)磷酰胺相似，可通過降低B細(xì)胞比例和保持大量的天然T細(xì)胞及其免疫反應(yīng)性,，以延緩自身免疫疾病的發(fā)生[21],。 臨床和基礎(chǔ)研究證據(jù)表明,，大腦功能下降和衰老過程中的代謝失調(diào)之間存在著緊密聯(lián)系。過量營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)可能對(duì)大腦功能有害,。研究發(fā)現(xiàn),，在3個(gè)月內(nèi)減少30%的熱量攝入反而可以改善老年人的記憶力。除了這些觀察之外,，三項(xiàng)正在進(jìn)行的恒河猴熱量限制研究結(jié)果表明,，與隨意喂食的對(duì)照組相比，接受熱量限制治療的猴子的腦萎縮(大腦老化的標(biāo)志)較輕[22],。此外,，已有研究表明，熱量限制可導(dǎo)致腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)的上調(diào)（BDNF與神經(jīng)元可塑性和神經(jīng)發(fā)生有關(guān)）[23],。 盡管熱量限制有有益的影響,，但是Giller等人報(bào)告指出，在限制飲食6個(gè)月后,，補(bǔ)飼期幾乎消除了從限制期獲得的所有積極變化[24],。另一方面，6個(gè)月的飲食限制后雄性C57BL6小鼠的主要尿蛋白5 (Mup5)降低了,，而Mup5與溝通能力和性功能相關(guān),。此后，補(bǔ)飼期間,，Mup5的下降趨勢(shì)被逆轉(zhuǎn)[25],。 方法 本文數(shù)據(jù)來自于與熱量限制相關(guān)的原始論文和綜述論文的結(jié)果，和熱量限制所起作用的相關(guān)機(jī)制以及能夠模擬熱量限制效果的干預(yù)措施,。為此,，我們主要使用PubMed的在線數(shù)據(jù)庫(kù)。搜索以下關(guān)鍵詞：熱量限制,、機(jī)制,、蛋白質(zhì)限制、間歇性禁食(IF)和表觀遺傳飲食,。然后,，我們選擇了最相關(guān)的全文，并對(duì)文章進(jìn)行了審閱,。我們的綜述包括動(dòng)物和人類研究,。 基礎(chǔ)機(jī)制 熱量限制是如何工作的？這個(gè)問題的答案可以幫助我們找到其他具有類似效果的方法和飲食模式?，F(xiàn)在很明顯,，與年輕動(dòng)物相比，老年動(dòng)物的氧化應(yīng)激水平更高,。更重要的是,，熱量限制喂養(yǎng)能夠阻礙氧化損傷標(biāo)記的產(chǎn)生，如基因組和線粒體DNA中堿基的氧化損傷,，以及蛋白質(zhì)羰基和過氧化脂質(zhì)的組織濃度,。膜流動(dòng)性和脂質(zhì)微區(qū)（lipid micro-domain）的物理性質(zhì)可能會(huì)受到這種副產(chǎn)物的影響，從而損害細(xì)胞膜功能,。熱量限制對(duì)膜及其流動(dòng)性的保持與膜受體數(shù)量和結(jié)合親和力隨年齡變化的衰減有關(guān)[26],。實(shí)驗(yàn)和流行病學(xué)研究表明，IGF-1及其結(jié)合蛋白在某些常見癌癥的發(fā)病機(jī)制和衰老中起一定作用[27],。IGF-1在細(xì)胞的分化和增殖中起關(guān)鍵作用,，并可阻止正常細(xì)胞和癌細(xì)胞的凋亡。熱量限制可以通過降低約40%的IGF-1水平來保護(hù)我們免受癌癥的侵襲并延緩衰老[28],。抑制胰島素/IGF-1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是最有效和高效的干預(yù)措施,，適用于延長(zhǎng)壽命和預(yù)防與年齡相關(guān)的疾病。[29] 另一種理論認(rèn)為熱量限制對(duì)雷帕霉素靶蛋白(TOR)和Akt具有抑制作用,。Medvedik等人報(bào)道,，TOR的抑制作用通過與熱量限制相同的機(jī)制延長(zhǎng)壽命，這意味著它可以穩(wěn)定rDNA位點(diǎn)并增加Sir2p活性[30,31],。哺乳動(dòng)物TOR(mTOR)通路與乳腺腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān),。因此，去除mTOR亞基可以減少與年齡有關(guān)的疾病的發(fā)生,，如免疫和運(yùn)動(dòng)功能障礙,、骨疾病 [32,33]。 總之,，熱量限制引起的適應(yīng)性變化包括胰島素/IGF途徑的下調(diào)(即PI3K/Akt/mTOR)和兩種能量感應(yīng)通路的上調(diào)(即sirtuin[SIRT]和活化蛋白激酶[AMPK,，能夠激活FOXO])。FOXO通過上調(diào)自噬基因,、上調(diào)DNA修復(fù)基因和下調(diào)控制細(xì)胞增殖的基因被調(diào)節(jié)[34],。與FOXO促進(jìn)細(xì)胞凋亡的作用不同，它們可以激活活性氧（ROS）解毒酶,，例如過氧化氫酶和超氧化物歧化酶2（SOD2 / MnSOD）,，因此細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激減少，導(dǎo)致細(xì)胞存活[35,36],。因此,，F(xiàn)OXO在細(xì)胞凋亡和細(xì)胞存活中的作用就像一把雙刃劍。 在低能量細(xì)胞水平上,，AMPK被激活,，并伴隨著mTOR的下調(diào)。[37]AMPK在脂質(zhì)代謝和線粒體生物合成中起主要作用,。Pgc-1α是一種調(diào)節(jié)線粒體生物合成的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子,，它應(yīng)該被煙酰胺-腺嘌呤二核苷酸(NAD )依賴的去乙?；窼IRT1低乙酰化才能正常工作,。然而,，它的殘基應(yīng)該被AMPK磷酸化，以便被識(shí)別并與SIRT1相互作用,。此外,，AMPK增加細(xì)胞內(nèi)NAD 水平，提高SIRT1活性,。[38] 在熱量限制介導(dǎo)的抗衰老益處中發(fā)揮作用的另一種機(jī)制是自噬,。正常代謝過程中大分子和細(xì)胞器會(huì)發(fā)生氧化損傷。如果這些受損的分子不能通過自噬去除,，它們就會(huì)轉(zhuǎn)化為產(chǎn)生自由基的來源,，從而導(dǎo)致氧化應(yīng)激、炎癥和嚴(yán)重的疾病,。自噬作為一種保護(hù)機(jī)制,，可以去除受損或老化的細(xì)胞器，保護(hù)細(xì)胞免于進(jìn)一步氧化應(yīng)激,、功能障礙甚至死亡,。數(shù)據(jù)表明， 熱量限制導(dǎo)致的氨基酸減少能激活自噬和溶酶體蛋白水解活性[39],。此外,，對(duì)各種真核生物的研究表明，熱量限制是最強(qiáng)的自噬誘導(dǎo)劑,，可以預(yù)防年齡相關(guān)性疾病[40],。熱量限制引起的TOR抑制和AMPK激活可以促進(jìn)Unc51樣自噬激活激酶1復(fù)合體，同時(shí)刺激乙?；D(zhuǎn)移酶Mec-17激活自噬必需的微管轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制,。此外，自噬蛋白將被SIRT1脫乙?；せ?，而SIRT1本身會(huì)被熱量限制激活[41]。 研究還表明,，熱量限制通過下調(diào)NADPH氧化酶降低ROS的產(chǎn)生,。另一方面，核因子-類胡蘿卜素2（Nrf2）通過協(xié)調(diào)細(xì)胞對(duì)氧化應(yīng)激的轉(zhuǎn)錄反應(yīng),，在血管保護(hù)和調(diào)節(jié)衰老過程中起關(guān)鍵作用,。熱量限制可恢復(fù)老年腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞中Nrf2的表達(dá)和活性[42]。此外，熱量限制通過過表達(dá)端粒酶減輕了與衰老相關(guān)的端粒侵蝕,，降低了癌癥發(fā)病率[43],。核因子κB（NFκB）也是一種氧化還原敏感的轉(zhuǎn)錄因子，可誘導(dǎo)基因的表達(dá),，參與了細(xì)胞的增殖和炎癥反應(yīng),。有人認(rèn)為熱量限制會(huì)增加IkkB的細(xì)胞質(zhì)水平，從而阻止NFκB轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核中[44],。 熱量限制誘導(dǎo)內(nèi)皮型一氧化氮合酶合成，并導(dǎo)致線粒體生物合成增加,。同樣,，NOS可在體內(nèi)外激活SIRT1基因。哺乳動(dòng)物含有七個(gè)酵母Sir2同系物,，SIRT1-7,，具有許多益處和抗衰老作用[45]。其中對(duì)SIRT1的研究最為廣泛,。它具有將代謝狀態(tài)與轉(zhuǎn)錄輸出聯(lián)系起來的能力,，從而在能量止血中發(fā)揮關(guān)鍵作用。它可以調(diào)節(jié)葡萄糖刺激的胰腺β-細(xì)胞中的胰島素分泌,，促進(jìn)胰腺β-細(xì)胞在氧化應(yīng)激和糖異生過程中存活[45],。SIRTs有十幾種底物，其中包括年齡調(diào)節(jié)因子,，如FOXO轉(zhuǎn)錄因子家族[46],。SIRT1對(duì)FOXO功能的影響是復(fù)雜的，并且高度依賴于FOXO靶基因,。SIRT1減少了凋亡相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄,，同時(shí)促進(jìn)了與抗逆性有關(guān)的FOXO靶基因的表達(dá)[36]。此外,，還有研究表明熱量限制誘導(dǎo)SIRT3表達(dá)增加,。在熱量限制過程中激活SIRT3通過激活線粒體抗氧化酶SOD2來降低氧化應(yīng)激[圖1] [47]。 圖1-蛋白質(zhì)限制,、表觀遺傳飲食,、間歇性禁食 是預(yù)防年齡相關(guān)性疾病的新途徑  圖-1注解：限制熱量效應(yīng)相關(guān)機(jī)制途徑。熱量限制活化AMPK和sirtuins信號(hào),，下調(diào)胰島素樣生長(zhǎng)因子1/胰島素信號(hào),。一般來說，熱量限制通過提高線粒體生物發(fā)生和解毒酶活性,，從而減少炎癥,、活性氧產(chǎn)生和氧化應(yīng)激。此外,，它還可以通過調(diào)節(jié)核因子來調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖和分化,。促進(jìn): ???>, 抑制: ???| 在衰老過程中,，由于基因表達(dá)異常，染色質(zhì)完整性和止血能力會(huì)降低,。DNA甲基化在維持DNA的穩(wěn)定性和完整性方面起著重要作用,。此外，它可以在多種生物學(xué)過程中調(diào)節(jié)基因表達(dá),。DNA甲基化的兩個(gè)主要變化發(fā)生在衰老過程中,。這些變化導(dǎo)致DNA甲基化狀態(tài)整體降低，但局部升高,。有趣的是,，熱量限制能夠糾正這種老化引起的不正確的DNA甲基化模式。組蛋白乙?；腿ヒ阴,；^程分別由組蛋白乙酰基轉(zhuǎn)移酶和組蛋白去乙?；?HDACs)的特定酶催化,。一般來說，組蛋白氨基尾的乙?；潭仍礁?，含有組蛋白的基因啟動(dòng)子區(qū)域就越有可能具有增強(qiáng)的轉(zhuǎn)錄活性。HDACs活性增加可以通過影響表觀遺傳而導(dǎo)致腫瘤,，HDACs過度表達(dá)是癌細(xì)胞的一個(gè)非常常見的特征,。據(jù)報(bào)道，熱量限制期間HDAC的活性增加,，表明整體脫乙酰作用可能對(duì)營(yíng)養(yǎng)應(yīng)激具有保護(hù)作用,，并可能影響衰老過程[48,49]。 間歇性禁食 生物體的行為和生理都符合24小時(shí)的光/暗（LD）周期,，該周期由進(jìn)化保守的自然生物鐘振蕩器控制,。在哺乳動(dòng)物中，LD周期的信號(hào)刺激位于下丘腦視交叉上核的中央并控制晝夜節(jié)律生物鐘,，使哺乳動(dòng)物適應(yīng)環(huán)境[50],。 有人提出，在近現(xiàn)代,，休息時(shí)間的活動(dòng)增加,，加上睡眠中斷，與心血管疾病,、糖尿病,、肥胖癥、某些癌癥和炎癥性疾病的患病率增加有關(guān)[51]。另一方面,，Puttonen等人報(bào)道,，兩夜和三夜的輪班工作增加了全身性炎癥 [52]。 研究人員在高脂飲食（HFD）的小鼠中比較了限時(shí)進(jìn)食（tRF）與隨意進(jìn)食,。他們發(fā)現(xiàn),，“限時(shí)進(jìn)食的小鼠消耗的卡路里與那些隨意進(jìn)食的小鼠相當(dāng)。然而,，前者對(duì)肥胖,、高胰島素血癥、肝臟脂肪變性和炎癥有保護(hù)作用,，而且還改善了運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)性,。”因此,，他們得出的結(jié)論是，tRF療法可改善CREB,，mTOR和AMPK通路的功能以及生物鐘的振蕩[53],。此外，Zarrinpar等人研究表明,，在HFD過程中被抑制的大鼠腸道微生物群可以通過tRF恢復(fù),。由于腸道菌群會(huì)影響宿主的新陳代謝，因此這是抵抗肥胖和其他疾病的重要策略[54],。 IF降低了小鼠腦缺血后腦和外周組織中的促炎蛋白,，例如NLRP1和NLRP3，NF?κB,，IL?1β和IL?18[55],。在對(duì)飲食反應(yīng)不完全的兒童的研究中，IF與生酮飲食（KD）結(jié)合使六名兒童中有四名兒童的癲癇得到了適度或短暫的改善,，這歸因于IF的神經(jīng)保護(hù)作用[56],。此外，據(jù)報(bào)道,，IF可通過抑制促炎細(xì)胞因子改善敗血癥模型大鼠的認(rèn)知缺陷,，激活NFκB并增強(qiáng)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)支持。此外,，它降低了因脂多糖誘導(dǎo)升高的白介素（IL）-1α,，IL-1β和腫瘤壞死因子α水平,，并防止了脂多糖誘導(dǎo)的海馬（BDNF）水平的降低[57],。對(duì)大鼠和小鼠的研究表明,，進(jìn)行跑輪練習(xí)和中頻鍛煉可增加大腦多個(gè)區(qū)域的BDNF表達(dá),，并改善突觸可塑性和神經(jīng)再生,。 在小鼠和人類中，分別禁食2天或5天,，會(huì)導(dǎo)致血糖下降30%或更多,，IGF-I下降超過50%,，IGF-1結(jié)合蛋白增加5-10倍[58]。在大鼠中的IF，通過一種涉及應(yīng)激反應(yīng)的機(jī)制(增加血漿促腎上腺皮質(zhì)激素和皮質(zhì)酮),，降低心率,、血壓和胰島素水平，等同甚至優(yōu)于定期體育鍛煉,。胰島素樣信號(hào)通路下調(diào)細(xì)胞對(duì)應(yīng)激的反應(yīng),，這是它們作用相反的另一個(gè)原因[59],。在對(duì)進(jìn)食頻率和炎癥生物標(biāo)記物關(guān)系的研究中,，有報(bào)道稱,，晚上進(jìn)食少于每日總熱量30%且夜間禁食時(shí)間較長(zhǎng)的女性,，其C-反應(yīng)蛋白降低了8％（P = 0.01）[60],。 在肥胖女性中，她們接受2天的VLCD(600千卡/天)進(jìn)食，隔日隨意進(jìn)食，持續(xù)24周[61]。體重減少了7％（6公斤），脂肪減少了13％（4公斤），腰圍減少了6％（6厘米）。盡管體重變化間接評(píng)估了IF效果，但在Patterson等人進(jìn)行的Meta分析中,，在納入研究的85％的試驗(yàn)中,，觀察到體重顯著下降[62],。 蛋白質(zhì)限制 熱量限制對(duì)非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物的壽命究竟有何影響,，還存在爭(zhēng)議,，并且熱量限制最終的效應(yīng)與食譜的成分搭配有關(guān)。目前人們認(rèn)為熱量限制的延壽作用是通過降低IGF-1,、胰島素水平及其相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)實(shí)現(xiàn)的[63],。實(shí)驗(yàn)和流行病學(xué)研究表明，IGF-1是一種強(qiáng)大的生長(zhǎng)因子,，可激活A(yù)kt / mTOR信號(hào)通路,，而蛋白質(zhì)是最強(qiáng)的IGF-1誘導(dǎo)劑之一[64]。 NHANES IIII對(duì)6381名50歲及以上成年人開展了長(zhǎng)達(dá)18年的追蹤研究,，發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)攝入量占日常膳食總熱量20%以上的“蛋白愛好者”,，癌癥死亡風(fēng)險(xiǎn)增高4倍，全因死亡率增加了75%[63],。 另一項(xiàng)評(píng)估熱量限制對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)瘤病情進(jìn)展的研究顯示,，熱量限制顯著降低膠質(zhì)瘤小鼠的IGF-1水平、葡萄糖水平,。在進(jìn)行熱量限制的這些膠質(zhì)瘤小鼠模型中,，飲食蛋白含量高的組別存活率最低[10]。 其他研究報(bào)道：蛋白質(zhì)限制（PR）,，即把蛋白質(zhì)占日均膳食熱量的比重從21%下調(diào)至7%左右,，能夠通過改變表觀遺傳學(xué),，同時(shí)抑制IGF/Akt/mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),，最終抑制人類異種前列腺癌,、人類異種乳腺癌模型小鼠體內(nèi)的腫瘤生長(zhǎng)[64],。此外蛋白質(zhì)限制期間,，IGF因子結(jié)合蛋白-1的水平增加8倍,，血液循環(huán)系統(tǒng)中IGF-1的濃度降低30%~70%，這些變化可能造成海馬體tau蛋白磷酸化,，從而減輕老齡導(dǎo)致的認(rèn)知水平下降[65]。 1992年,，Yongman發(fā)現(xiàn)，熱量限制或蛋白質(zhì)限制飲食均能顯著抑制細(xì)胞的氧化損傷,。除此之外,，減少50%~75%的日常蛋白質(zhì)攝入量還能減輕長(zhǎng)期輻射導(dǎo)致的氧化應(yīng)激損傷[66]。就算除了限制所有氨基酸的攝入量,，僅從食物剔除色氨酸也可以減少炎癥,，保護(hù)腎臟和肝臟免受缺血性損傷，并幫助維持它們的功能[67],。 在氨基酸缺乏的情況下,，tRNAs轉(zhuǎn)化為不攜帶氨基酸的的形式，導(dǎo)致一種名為GCN2的蛋白激活被激活,，GCN2的活化將影響氨基酸代謝,，最終導(dǎo)致生長(zhǎng)緩慢。在氧化應(yīng)激情境下,，氨基酸里的絲氨酸(Ser),、蘇氨酸(Thr)和纈氨酸(Val)是僅有的三種引起細(xì)胞對(duì)氧化應(yīng)激強(qiáng)烈反應(yīng)的物質(zhì)，缺乏三種氨基酸能減輕年齡相關(guān)的DNA損傷，從而延長(zhǎng)生物體的壽命[68],。據(jù)報(bào)道,，限制蛋氨酸并保持整體氨基酸攝入量減少，將抑制TOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),，使果蠅和酵母菌的壽命延長(zhǎng) [69],。 熱量限制，40%和80%強(qiáng)度的蛋白質(zhì)限制,，都可以減少線粒體損傷,，該效應(yīng)通過線粒體損傷生物標(biāo)志物S-(羧甲基)-半胱氨酸評(píng)估。[70] FGF21（成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-21）參與了機(jī)體對(duì)饑餓,、生酮飲食的適應(yīng)性反應(yīng),，任何提高循環(huán)系統(tǒng)中FGF21水平的干預(yù)措施，都會(huì)增加胰島素敏感性和機(jī)體能量消耗（即代謝率）,。Laeger等人的研究結(jié)果表明,，飲食中的蛋白質(zhì)限制（強(qiáng)度為50％）可誘導(dǎo)肝臟FGF21的表達(dá)[71]。此外,，短期蛋白質(zhì)限制對(duì)胰島素敏感性的改善作用,，是通過活化對(duì)mTORC1具有抑制作用的結(jié)節(jié)性硬化復(fù)合體（TSC）實(shí)現(xiàn)的[72]。 表觀遺傳飲食 不改變DNA序列,，在染色質(zhì)水平和基因表達(dá)中發(fā)生的可遺傳變化叫做表觀遺傳學(xué),。飲食中的植物成分，如染料木素,、蘿卜硫烷(SFN),、茶多酚、姜黃素,、白藜蘆醇,、維生素和礦物質(zhì)等已被證明可通過影響表觀基因組，模擬熱量限制的有益效應(yīng)[73,，74],。這些植物成分，以及相應(yīng)的膳食常被稱為“表觀遺傳飲食”,，表觀遺傳飲食有助于延緩老年病的發(fā)生和衰老的進(jìn)程[75],。 多酚類物質(zhì)發(fā)揮類似熱量限制效應(yīng)的一個(gè)重要機(jī)制就是它們能激活SIRT。研究表明,，多酚類物質(zhì)通過Nrf2,、FOXO、NFκ-B和 pgc-1α（γ協(xié)同激活因子1-α）等轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控基因的表達(dá),。在多酚中,，白藜蘆醇(一種在紅酒,、葡萄、堅(jiān)果中存在的多酚)由于其抗衰老作用,、類似熱量限制的效應(yīng)而受到廣泛關(guān)注。目前部分人認(rèn)為白藜蘆醇可激活SIRT1 [75],，但具體激活機(jī)制尚存爭(zhēng)議,。將低劑量服用白藜蘆醇的大鼠與自由進(jìn)食、熱量限制的大鼠模型相比較,，發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇可抑制與骨骼,、肌肉衰老相關(guān)的基因的表達(dá)。此外,，與熱量限制類似,，白藜蘆醇能延緩年齡增長(zhǎng)導(dǎo)致的心功能障礙[76]。使用白藜蘆醇,，能使前列腺癌模型的癌細(xì)胞生長(zhǎng),、轉(zhuǎn)移受抑制，該“抗癌”效應(yīng)通過白藜蘆醇上調(diào)miR-21對(duì)Akt的抑制作用實(shí)現(xiàn),；此外miR-21還能抑制NFκB,，這使白藜蘆醇在膠質(zhì)瘤細(xì)胞模型中表現(xiàn)也表現(xiàn)出“抗癌”益處[77]。 與白藜蘆醇相似,，姜黃素也被證明可以誘導(dǎo)Nrf2等轉(zhuǎn)錄因子,，并抑制NFκB介導(dǎo)的炎癥[44]。使用B16,、S91黑色素瘤細(xì)胞進(jìn)行的體外實(shí)驗(yàn)表明,，SFN下調(diào)去乙酰化酶活性,，并抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng),、增殖。BMI-1是一種PRC1蛋白,，在一些人類癌癥中過度表達(dá),，包括結(jié)直腸癌、人類非小細(xì)胞肺癌,、表皮鱗狀細(xì)胞癌（SCC）細(xì)胞,。據(jù)報(bào)道，使用(2)-表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯處理SCC-13細(xì)胞能降低BMI-1,、EZH2的水平,，從而降低了癌細(xì)胞存活率——這些都是通過表觀遺傳機(jī)制發(fā)揮作用[79]。 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,，雄性大鼠體內(nèi)的過氧化物生成量是雌性的兩倍,。然而當(dāng)雌性大鼠切除卵巢，或雄性大鼠被施與雌激素療法后，這種情況將發(fā)生改變[80],。背后的機(jī)制為：染料木素（一種植物黃酮類化合物）通過與雌激素受體相互作用,，激活MAPK（MAP激酶）、NFκB,，并促進(jìn)細(xì)胞過表達(dá)MnSOD（錳超氧化物歧化酶）,，提高細(xì)胞抗氧化能力[81]。 同型半胱氨酸的代謝途徑復(fù)雜,，也被稱為一碳代謝途徑,。一碳代謝當(dāng)中的代謝物，既可以作為輔酶(例如維生素B2,、B6,、B12和葉酸)，也可以提供DNA甲基化的甲基供體 (例如蛋氨酸,、膽堿,、甜菜堿和絲氨酸)。許多研究證實(shí),，低葉酸飲食與總體DNA甲基化不足和慢性疾病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān),。另一方面，甲基化水平過高與衰老,、癌癥相關(guān),。此外，維生素B12的缺乏會(huì)導(dǎo)致DNA損傷增加,、DNA甲基化改變,，以及同型半胱氨酸水平升高[82]。已觀察到,，膳食中加入全反式維甲酸引起大鼠肝臟整體DNA甲基化水平不足,，而膳食加入棕櫚酸視黃酯或13-順式視黃酸則對(duì)肝臟DNA甲基化水平無影響[83]。 此外,，來自meta分析的數(shù)據(jù)表明,，補(bǔ)充高劑量維生素E可能增加發(fā)達(dá)國(guó)家男性和女性的全因死亡率[84]。在測(cè)試維生素D補(bǔ)充劑的隨機(jī)試驗(yàn)中,，對(duì)總死亡率進(jìn)行的meta分析得出：補(bǔ)充普通劑量的維生素D可降低總體死亡率,；建議在這方面進(jìn)行更多相關(guān)研究[85]。 結(jié)論 長(zhǎng)期以來,，人們一直認(rèn)為營(yíng)養(yǎng)豐富的熱量限制飲食方案是最有效的抗衰老飲食干預(yù)措施,，可延長(zhǎng)壽命并預(yù)防老年病。熱量限制抗衰老的基本信號(hào)通路已經(jīng)明確：其通過調(diào)節(jié)IGF1,、AMPK,、sirtuins信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)起上述作用,。由于熱量限制是非常嚴(yán)苛的飲食干預(yù)措施，需要醫(yī)療機(jī)構(gòu)的協(xié)調(diào),、幫助,，在不同的人種、國(guó)家中,，推行熱量限制面臨著不同難題,。因此熱量限制的可行性不足，向我們提出了一個(gè)問題：哪些更容易的干預(yù)措施可以獲得與之相同的效果,。 如本文所言，除了熱量限制,，最有希望產(chǎn)生相似效果并減少衰老生物標(biāo)志物的策略是就是間歇性禁食,、蛋白質(zhì)限制和表觀遺傳飲食。 間歇性禁食：進(jìn)餐的和晝夜節(jié)律,，會(huì)導(dǎo)致營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的新陳代謝轉(zhuǎn)變,，并刺激壓力感受/應(yīng)激反應(yīng)，通過與熱量限制類似的信號(hào)機(jī)制糾正細(xì)胞分子損傷,。 蛋白質(zhì)限制：蛋白質(zhì)（或氨基酸）是IGF1途徑的主要調(diào)節(jié)因子,，降低飲食蛋白的水平可以預(yù)防許多慢性疾病。 表觀遺傳飲食：能安全有效地延長(zhǎng)壽命的飲食（或植物提取物）,，叫做表觀遺傳飲食,，它們可以通過類似熱量限制的原理，調(diào)節(jié)生長(zhǎng)因子和組蛋白去乙?；竤irtuins,。 |
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