《StatPearls [Internet]》2020年6月23日在線發(fā)表美國Rochester General Hospital的Mohammad Ammad Ud Din和University of Cincinnati Medical Center的Hira Shaikh.撰寫的綜述《腺樣囊腺癌Cancer, Adenoid Cystic》。

前言

腺樣囊性癌(Adenoid cystic carcinoma,，ACC)是起自分泌腺的罕見惡性腫瘤,，最常見累及唾液腺（the salivary glands）,。它約占頭頸部所有惡性腫瘤的1%。它是小唾液腺（the minor salivary glands）最常見的腫瘤,，也是大唾液腺（the major salivary glands）第二常見的腫瘤,。總的來說,，它占所有唾液腺腫瘤的10%,。與其他惡性腫瘤相比，這種腫瘤通常生長緩慢,，有侵襲周圍神經(jīng)和血行播散到遠(yuǎn)處器官的傾向,，最常見于老年人。由于[其罕見性,，關(guān)于誘發(fā)危險(xiǎn)因素（the predisposing risk factors）和疾病晚期患者管理的數(shù)據(jù)有限,。

病因

由于這種惡性腫瘤的低患病率，很少有以單中心人群為基礎(chǔ)的關(guān)于其病因?qū)W的研究數(shù)據(jù),。與鱗狀細(xì)胞癌和基底細(xì)胞癌（squamous and basal cell carcinoma）等頭頸部癌不同,，吸煙和飲酒并沒有被認(rèn)為是腺樣囊腺癌（ACC）發(fā)生的潛在危險(xiǎn)因素。在對(duì)80多個(gè)ACC基因組進(jìn)行染色體分析和測序的過程中發(fā)現(xiàn)了幾種基因突變,，年齡是一個(gè)獨(dú)立的誘發(fā)危險(xiǎn)因素,。

流行病學(xué)

腺樣囊腺癌（ACC）在女性中略占優(yōu)勢(60% 相比 40%)，總體年齡調(diào)整率為每10萬人4.5例,。雖然它主要起源于唾液腺的分泌細(xì)胞,，但也可起源于其他部位，如硬腭（ the hard palate）,、鼻咽（nasopharynx）,、淚腺（lacrimal glands）、舌頭（ tongue）以及外耳道（the external auditory canal.）,。除了頭頸部,，也有起自乳腺腺體、生殖產(chǎn)道,、皮膚和氣管（the breast, reproductive tract, skin, and trachea）的ACC的病例報(bào)道,。惡性腫瘤以老年人為主，頭頸部腺樣囊腺癌(ACC)的發(fā)病率最高見于50- 60歲,。

病理生理學(xué)

由于腺樣囊腺癌（ACC）的罕見性,，其病理生理是一個(gè)研究不足的領(lǐng)域。很少有關(guān)于分子發(fā)病機(jī)制的研究提供了導(dǎo)致這種癌癥的細(xì)胞增殖失調(diào)相關(guān)基因的重要信息,。在腫瘤細(xì)胞中可見特異性染色體片段的非隨機(jī)缺失或獲得,，尤其是最常見的染色體1p35-36的缺失，這可能是ACC特異性染色體特征。另一種是在85%以上的ACC腫瘤中發(fā)現(xiàn)的ACC特有的染色體異常是6q 和 9p間的染色體易位,。這種易位產(chǎn)生MYB:NFIB基因融合,，導(dǎo)致MYB癌蛋白過表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤發(fā)生,。這提示MYB失調(diào)在ACC的發(fā)病機(jī)制和增殖中起關(guān)鍵作用,。有意思的是，在其他癌癥中經(jīng)常發(fā)生突變的重要癌基因和抑癌基因,，如p53抑癌基因,、RAS和PI3K(磷脂酰肌醇-3-激酶)生長因子信號(hào)蛋白在這些腫瘤中很少發(fā)生改變。關(guān)于ACC相關(guān)的特異性突變?nèi)杂泻芏?/span>尚待了解,，因?yàn)樘貏e是在疾病晚期患者中,，它們將為新的靶向免疫治療鋪平道路。

組織病理學(xué)

腺樣囊腺癌（ACC）最初被Billroth命名為“圓筒狀瘤（cylindroma）”,，他在1859年首次對(duì)其進(jìn)行了描述，原因是腫瘤細(xì)胞在透明基質(zhì)中（the hyaline stroma）呈圓柱形排列（cylindrical arrangement）,。腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞核呈角狀深染（ angulated hyperchromatic nuclei ）,，細(xì)胞質(zhì)很少，通常透明或嗜酸性（ clear or eosinophilic）,。

腺樣囊腺癌（ACC）有三種不同的組織學(xué)類型:可見不同程度的管型,、篩型和實(shí)性型（: tubular, cribriform, and solid），通常是混合的,，最常見的是篩型亞型,。它的名字來源于散布在基底細(xì)胞小島之間的多個(gè)大小不一的囊狀空間。這些囊不是真正的囊腫,，因?yàn)樗鼈儾淮碚嬲南俟芮?，而是與周圍的間質(zhì)毗鄰。在管型結(jié)構(gòu)中,，惡性細(xì)胞的管型巢位于周圍透明基質(zhì)中,。實(shí)性亞型中，基底細(xì)胞呈實(shí)性片狀排列,，常具有明顯的有絲分裂活性和中央壞死,。免疫組化對(duì)ACC的診斷有很大的幫助，因?yàn)槟[瘤細(xì)胞平滑肌肌動(dòng)蛋白,，S100, vimentin（波形蛋白）,，以及MYB和CD 117(受體酪氨酸激酶c-KIT)染色陽性的，有助于與其他腫瘤相鑒別,。實(shí)性成分的貢獻(xiàn)是腫瘤進(jìn)襲性（aggressive）的一個(gè)因素,。分級(jí)策略用于描述組織學(xué)。實(shí)性部分占比越高，級(jí)別越高,，而1級(jí)腫瘤多為管型或篩型區(qū)域,。

病史和體檢

長期無癥狀的腺樣囊腺癌（ACC）臨床病程可能導(dǎo)致就醫(yī)延遲。ACC通常是局部侵襲性的,，但也可發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,。ACC最常見的表現(xiàn)是在頭部和頸部緩慢生長的硬的無痛性腫脹（ hard painless swelling），盡管疼痛和感覺異常并不少見,，因?yàn)槟[瘤以浸潤神經(jīng)周圍而惡名昭著（is notorious for perineural infiltration ）,，腮腺腫瘤累及神經(jīng)周圍的發(fā)生率最高（the highest rates of perineural involvement seen in tumors arising from the parotid gland.）。

臨床表現(xiàn)取決于原發(fā)腫瘤的位置和神經(jīng)受浸潤情況,。例如,，在鼻咽腫瘤的情況下，可見頻繁的鼻衄（epistaxis）和加重的鼻狹窄（worsening nasal stenosis）伴咽鼓管功能障礙（dysfunction of the eustachian tube）,。起源于顱底附近的腫瘤可引起眼部運(yùn)動(dòng)障礙（ocular dysmotility）和顱神經(jīng)癱瘓（cranial nerve palsies）,，累及顱神經(jīng)IX、X,、XI和XII（舌咽神經(jīng),、迷走神經(jīng)、副神經(jīng)和舌下神經(jīng)）,。還有Horner綜合征病例的報(bào)告,。超過三分之一的患者進(jìn)展為轉(zhuǎn)移性疾病。血行播散最常見的轉(zhuǎn)移部位是肺,，其次是骨和肝臟,。顱內(nèi)轉(zhuǎn)移很少發(fā)生，但通常顱內(nèi)疾病是由腫瘤直接延伸或沿顱神經(jīng)浸潤引起的,。

評(píng)估

影像學(xué)檢查如計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)和磁共振成像(MRI)是幫助描繪原發(fā)腫瘤擴(kuò)展和分期目的的影像學(xué)選擇,。需要對(duì)腫瘤進(jìn)行活檢以明確診斷，典型的組織學(xué)特征以及平滑肌肌動(dòng)蛋白,、S100,、波形蛋白等免疫組織化學(xué)標(biāo)志物以及MYB和cd117 (c-kit)可證實(shí)診斷。

治療/管理

如果可能的話,，手術(shù)完全切除腫瘤是治療的主要手段,。對(duì)于局限性頭頸部腺樣囊腺癌（ACC），應(yīng)注意避免相鄰區(qū)域的神經(jīng)組織意外切斷,，并確保手術(shù)邊緣清潔,。在疾病擴(kuò)散到頸部淋巴結(jié)的患者，改良根治性頸部清掃術(shù)是首選途徑,。然而,，盡管有良好的手術(shù)技術(shù),，5 - 10年的復(fù)發(fā)率約為75%。手術(shù)切除的患者,，有陽性邊緣,，神經(jīng)周圍侵襲，和陽性淋巴結(jié),，預(yù)后差,。雖然目前尚無明確的指南，但大多數(shù)中心傾向對(duì)存在不良預(yù)后因素的情況的患者進(jìn)行術(shù)后放療,，因?yàn)橛醒芯勘砻?，放療與單純手術(shù)切除相比，可以顯著降低局部復(fù)發(fā)率,。術(shù)后放射治療是否能提高生存率仍有爭議,，因?yàn)榻?/span>50%的病例5年后仍有惡性腫瘤復(fù)發(fā)，且需要長期隨訪的證據(jù)令人困惑,。此外,，放療可防止局部復(fù)發(fā)，但患者可在放療野以外的遠(yuǎn)處復(fù)發(fā),。盡管缺乏明確的數(shù)據(jù),，對(duì)于中度或高級(jí)別腺樣囊腺癌（ACC）或手術(shù)切緣陽性的任何級(jí)別腫瘤，建議進(jìn)行術(shù)后放療至60 Gy或以上,。有不可切除的腫瘤的患者通常接受放射治療，包括或不包括全身治療,，但效果較差,。

鑒別診斷

根據(jù)腫瘤的位置，鑒別診斷包括病變器官的惡性和良性腫瘤,。如果原發(fā)腫瘤位于頭頸部,，特別是大唾液腺，重要的鑒別診斷包括多形性腺瘤,、多形性腺癌,、基底細(xì)胞癌或粘液表皮樣癌（pleomorphic adenoma, polymorphic adenocarcinoma, basaloid carcinoma, or mucoepidermoid carcinoma）。

內(nèi)科腫瘤學(xué)

由于腺樣囊腺癌（ACCs）的轉(zhuǎn)換率不高,，全身化療一般不能帶來好處,，因此標(biāo)準(zhǔn)的化療方案不屬于ACCs治療的一部分。然而,，對(duì)于有癥狀的轉(zhuǎn)移性疾病,、復(fù)發(fā)性疾病或不適合手術(shù)的快速進(jìn)展的腫瘤患者，共識(shí)仍然是保留化療作為姑息目的,。研究也進(jìn)行了可能的分子靶點(diǎn)的免疫療法,，但結(jié)果一直令人失望,。臨床試驗(yàn)將c-KIT (ACCs的癌受體過表達(dá))作為c-KIT抑制劑伊馬替尼的潛在靶點(diǎn)，結(jié)果令人失望,。同樣,，靶向EGFR和HER-2受體家族的藥物也沒有顯示任何臨床療效。然而,最近II期試驗(yàn)觀察酪氨酸激酶抑制劑阿普替尼（axitinib）治療無法治愈的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性ACC 顯示66.7%的患者腫瘤縮小,，且9.1%的患者有局部反應(yīng),，表明4q12放大ACCs患者可能受益于酪氨酸激酶抑制劑。經(jīng)FDA批準(zhǔn),，在復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性腫瘤無其他可用選擇的情況下,，應(yīng)考慮使用拉羅替尼（larotrectinib）等NTRK抑制劑治療NTRK突變。

預(yù)后

腺樣囊腺癌（ACCs）一般預(yù)后良好,，5年生存率約為75%,，但10年生存率急劇下降至20%。與預(yù)后不良相關(guān)的特征包括原發(fā)腫瘤的大小為4厘米,，組織學(xué)形態(tài)為實(shí)性亞型,。其他特征如神經(jīng)周圍侵襲和骨質(zhì)侵襲也與不良結(jié)局和死亡率增加有關(guān)。遺憾的是,，由于腫瘤主要發(fā)源于頭頸部,，由于腫瘤周圍有神經(jīng)血管束（ neurovascular bundles），有時(shí)完全切除腫瘤并不是沒有并發(fā)癥,，大大增加了局部復(fù)發(fā)的機(jī)會(huì),。

并發(fā)癥

根據(jù)腫瘤起源的區(qū)域不同，特別是若其累及到面神經(jīng),，可能會(huì)引起諸如面部疼痛和面癱等并發(fā)癥,。除了在腫瘤切除過程中出現(xiàn)的術(shù)中手術(shù)并發(fā)癥外，最常見的并發(fā)癥是惡性腫瘤的復(fù)發(fā),，這種惡性腫瘤更常見于伴有淋巴血管浸潤和/或淋巴結(jié)陽性狀態(tài)的體積龐大（large,，bulky）的腫瘤患者。此外,，即使在ACC早期被診斷并切除的患者中,，也存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的高風(fēng)險(xiǎn)，特別是年齡>45歲,、淋巴結(jié)受累和組織學(xué)上有高級(jí)別實(shí)性亞型特征的患者,。

勸誡和患者教育（Deterrence and Patient Education）

診斷后，應(yīng)勸誡患者認(rèn)識(shí)到腫瘤生長緩慢和具有的局部進(jìn)襲性性質(zhì),。治療取決于所處的階段,，但在很大程度上涉及到手術(shù)切除，然后在存在高風(fēng)險(xiǎn)特征時(shí)進(jìn)行放射治療,。然而,，即使是在初次手術(shù)后5年以上,，也應(yīng)告知患者惡性腫瘤復(fù)發(fā)的可能性，因此應(yīng)加強(qiáng)定期醫(yī)學(xué)隨訪,。

強(qiáng)化醫(yī)療團(tuán)隊(duì)的成果

緩慢的生長動(dòng)力學(xué)和罕見的情況,，往往阻礙了對(duì)腺樣囊腺癌（ACC）的早期診斷。雖然治療主要是外科手術(shù),，但重要的是要咨詢由放射影像科醫(yī)生,、放射腫瘤科醫(yī)生和內(nèi)科腫瘤科醫(yī)生組成的跨專業(yè)團(tuán)隊(duì)，以便為患者量身定制最好的治療方案,。放射影像科醫(yī)師在研究影像學(xué)分期方面起著關(guān)鍵作用,，這對(duì)決定手術(shù)技術(shù)至關(guān)重要。放射腫瘤學(xué)科醫(yī)生可以權(quán)衡術(shù)后放射治療的好處,，這在病人的整體管理中起著至關(guān)重要的作用,。最后，雖然在局限性ACC的治療中全身化療沒有明確的作用,，但對(duì)不能手術(shù)切除,、復(fù)發(fā)和有轉(zhuǎn)移的患者，化療和靶向藥物是唯一的選擇,。因此,，也建議咨詢腫瘤內(nèi)科。雖然對(duì)于ACC的全面管理沒有嚴(yán)格的指導(dǎo)方針,，但多學(xué)科的方法可以改善預(yù)后和生活質(zhì)量,。[循證2級(jí)]。