宮頸腺樣囊性癌臨床病理特征及免疫組織化學表型

師曉華,，武莎菲,，凌 慶，霍 真,，梁智勇

中國醫(yī)學科學院 北京協和醫(yī)學院 北京協和醫(yī)院病理科，北京100730

【摘要】目的 探討宮頸腺樣囊性癌 (adenoid cystic carcinoma,，ACC)臨床病理及免疫組化特征,。方法 收集北京協和醫(yī)院2003年1月至2013年12月病理數據庫及會診數據庫中診斷為宮頸腺樣囊性癌病例共4例;并采用免疫組化方法對石蠟組織標本進行檢測，總結其臨床病理特征,、治療及預后,。結果 4例宮頸腺樣囊性癌患者平均年齡61.5歲，多為絕經后婦女 (3/4),，就診主要癥狀為陰道流血 (3/4),，腫瘤類型多為外生性腫物 (3/4),。病理學特征方面，3例患者表現為宮頸腺樣囊性癌合并侵襲性鱗癌,，1例為宮頸腺樣囊性癌單一組分;腺樣囊性癌的主要生長方式為篩狀;免疫組織化學表達方式支持其導管腺上皮及肌上皮兩種組成成分:CK7在導管腺上皮中陽性表達,，P63、SMA在肌上皮中陽性表達;腺樣囊性癌特征性標志物C-MYB在所有病例中均強陽性表達,。3例患者完全切除子宮,，1例患者行宮頸錐切，臨床分期均為Ⅰ期;術后均行放射治療,，2例患者同時行化學治療;4例患者平均隨訪時間為21.25個月,，均為無病生存狀態(tài)。結論

【關鍵詞】宮頸;腺樣囊性癌;免疫組織化學;鑒別診斷;C-MYB

Med J PUMCH,，2015,，6(3):197－201

宮頸腺樣囊性癌是一種罕見的特殊類型宮頸腺癌，發(fā)病率僅占宮頸腺癌的1%［1］,。發(fā)生于涎腺,、乳腺、支氣管等部位的腺樣囊性癌具有相對較好的預后,，而一旦發(fā)生于宮頸,，其惡性度高，甚至比宮頸同樣臨床分期的鱗狀細胞癌惡性度更高,。宮頸腺樣囊性癌自首次被McGee等［2］報道以來,，迄今為止僅檢索到100多例報道，且多數為個案報道,，中國僅檢索到5例個案報道,。

本研究通過總結北京協和醫(yī)院11年間病理診斷的4例宮頸腺樣囊性癌的臨床病理特征及免疫組化表型，并復習文獻中中國人群中宮頸腺樣囊性癌病例特征,，進而探討這種宮頸罕見腫瘤的臨床病理特點,。

資料和方法

資料

北京協和醫(yī)院病理科2003年1月至2013年12月臨床病理數據庫及會診病理數據庫中診斷為宮頸腺樣囊性癌病例共4例，收集患者年齡,、是否絕經,、臨床癥狀、宮頸腫瘤類型及大小,、手術方式,、臨床分期、術后治療方法及預后等資料,。

免疫組織化學檢測

選取具有代表性的蠟塊制作厚度為4 μm的涂膠白片,，分別采用不同的抗體進行免疫組化染色，染色操作均在羅氏Ventana全自動免疫組化染色儀器上進行。選用的一抗包括AE1/AE3,、CK7,、SMA、Calponin,、Collagen V,、P63、P16,、C-MYB等,。免疫組化結果判讀標準:AE1/AE3陽性部位為細胞膜;CK7、SMA,、Calponin陽性部位為細胞漿;P63,、P16、C-MYB陽性部位為細胞核;Collagen V陽性部位為細胞外基質,。

結果

臨床特征

4例宮頸腺樣囊性癌的臨床特征見表1,。患者平均年齡為61.5歲,，3例為絕經期婦女,，1例為圍絕經期婦女;3例患者就診癥狀為陰道接觸性出血，1例為陰道排液;3例患者宮頸病變?yōu)橥馍曰蛳⑷鈽幽[物,，1例患者宮頸黏膜未見腫物,，但觸診時發(fā)現宮頸肥厚、呈桶狀;1例患者行全子宮切除術,，2例患者行子宮雙附件切除術及區(qū)域性淋巴結清掃術,，1例患者僅進行宮頸錐切，術后拒絕行進一步手術;4例患者術后臨床分期均為Ⅰ期;所有患者術后均進行放射治療,，有2例患者還進行化學治療,，治療方法分別為順鉑増敏及紫杉醇 (泰素)聯合卡鉑 (伯爾定);4例患者平均隨訪時間為21.25個月，均為無病生存狀態(tài),。

病理學特征

4例患者中僅1例宮頸病變完全由腺樣囊性癌構成,，其宮頸表面鱗狀上皮黏膜缺失伴潰瘍形成;另3例病變由宮頸腺樣囊性癌及浸潤性鱗癌構成，宮頸腺樣囊性癌所占比例分別為40%,、20%,、20%，鱗癌成分均位于宮頸腺樣囊性癌成分之上,，前2例患者同時伴有宮頸鱗狀上皮高級別上皮內瘤變;鱗癌分化程度分別為高分化,、高分化及低分化。腺樣囊性癌的主要生長方式均為篩狀型,，細胞巢周圍缺乏纖維間質反應，多為粉染的基膜樣物質包繞;腺樣囊性癌細胞主要為基底樣細胞，細胞胞漿少,，核深染,，有異型性，可見核分裂 (圖1),。

免疫組化特征

4例病例的免疫組化特征見表2,。腺樣囊性癌主要由兩種上皮成分構成:管腔的腺上皮及周圍的肌上皮，免疫組化結果支持這種組成,，腺上皮陽性表達CK7,，肌上皮陽性表達SMA、Calponin,、P63;合并宮頸浸潤性鱗癌的病例中鱗癌成分彌漫表達P63;腺樣囊性癌成分細胞核強陽性表達C-MYB(圖2),。

表1 4例宮頸腺樣囊性癌臨床特征

FIGO:國際婦產科聯盟

病例年齡(歲)腫瘤臨床分期術后治療方法隨訪時間腫瘤大小(cm)類型治療方法手術切緣FIGO及預后1 64 0.5息肉樣 錐切 +Ⅰ放療+化療 (順鉑増敏) 20個月，無病生存無病生存2 63 1.0浸潤性子宮切除－Ⅰ放療 25個月,，無病生存3 77 1.5息肉樣子宮雙附件切除+淋巴結清掃－Ⅰ放療 20個月,，無病生存4 42 3.0外生性 子宮雙附件切除+淋巴結清掃－Ⅰ放療+化療 (紫杉醇+卡鉑) 20個月，

圖1 腺樣囊性癌的病理組織學特征 (HE染色)

A.篩狀生長方式的腺樣囊性癌 (×40);B.腺樣囊性癌腺腔可見淡藍染色的物質 (×100);C.合并的浸潤性鱗癌組織學形態(tài)(×100);D.合并的宮頸高級別上皮內瘤變組織學形態(tài) (×100)

表2 4例宮頸腺樣囊性癌免疫組化結果

病例 AE1/AE3 CK7 SMA Calponin P63 C-MYB P16 Collagen V 1 + + + + + + + + 23 ++ ++ ++－－++ ++ ++ ++ 4 + + +－+ + + +

圖2 腺樣囊性癌的免疫組化特征 (×100)

A.CK7在宮頸腺樣囊性癌管腔腺上皮中陽性表達;B.P63在宮頸腺樣囊性癌肌上皮中陽性表達;C.SMA在宮頸腺樣囊性癌肌上皮中陽性表達;D.Calponin在宮頸腺樣囊性癌管腔腺上皮中陽性表達;E.CollagenV在宮頸腺樣囊性癌腺腔內粉染物及癌巢周圍基質中陽性表達;F.C-MYB在宮頸腺樣囊性癌癌細胞核陽性表達

表3 回顧總結中國人群中宮頸腺樣囊性癌的臨床病理資料

ACC:腺樣囊性癌;SCC:鱗狀細胞癌;CIS:原位癌

治療方法預后候惠蓮［4］ 73出血菜花狀 3.0 ACC+SCC作者年齡 (歲) 臨床癥狀腫瘤類型腫瘤大小 (cm)腫瘤構成成分未知未知43出血菜花狀 2.5 ACC+SCC+CIS未知未知王麗麗［5］ 62出血菜花狀 3.5 ACC+SCC手術+化療未知劉穎等［6］ 42出血菜花狀未知 ACC+SCC未知未知馬曉梅等［7］ 67出血菜花狀 1.0 ACC+SCC手術+放化療未知趙玉章［8］ 61無癥狀無外生性腫物未知 ACC+SCC手術隨訪12個月,，無病生存

討論

宮頸腺樣囊性癌是一種罕見的宮頸惡性腫瘤,。迄今為止鮮有報道，其中,，Musa等［3］發(fā)表于1985年的研究總結了17例宮頸腺樣囊性癌的臨床病理特征,，是迄今為止最大宗的病例報道?；仡櫩偨Y中國報道的5例宮頸腺樣囊性癌病例［4-8］,，其臨床病理特征見表3，加上本研究的4例病例,，共9例,，患者平均年齡為66歲，多數發(fā)生于絕經期婦女,，臨床癥狀主要為陰道流血,，宮頸腫物類型多為外生性及息肉樣;病理學上，宮頸腺樣囊性癌多合并其他常見類型的宮頸腫瘤,，以鱗癌為主;以上特征與國外研究結果比較后發(fā)現,，宮頸腺樣囊性癌在不同人群中特征相似［9-11］。

組織學上,，宮頸腺樣囊性癌與發(fā)生在其他部位的腺樣囊性癌形態(tài)一致,。生長方式多表現為篩狀、小管狀或者實性型;腫瘤細胞形態(tài)為基底樣,，細胞大小一致,，圓形或卵圓形,，核深染;腫瘤細胞由管腔腺上皮細胞及周圍的肌上皮細胞兩種類型細胞構成;細胞巢周圍及篩孔狀腔隙內富含粉染基膜樣物質;細胞巢周圍缺乏癌性纖維間質反應?；仡櫸墨I發(fā)現,，宮頸腺樣囊性癌多與其他類型宮頸腫瘤合并發(fā)生，例如宮頸鱗狀上皮內病變,、鱗癌,、腺癌、基底細胞腺癌及小細胞癌等［12］,。本研究4例病例中,，其中有3例均為宮頸腺樣囊性癌合并高級別宮頸上皮內瘤變及浸潤性鱗癌，并且腺樣囊性癌成分與浸潤性鱗癌界限清楚,，腺樣囊性癌多位于宮頸肌壁深層,，在浸潤性鱗癌下方。

宮頸腺樣囊性癌具有特征性的免疫組化表達方式:癌巢中腺上皮細胞特異性表達CK7,、CD117標志物,，肌上皮細胞可表達SMA、P63,、S-100等;篩孔狀管腔內粉染物及周圍粉染基質可表達 Collagen V,、Laminin等。腺樣囊性癌可特征性發(fā)生t(6;9)(q22-23;p23-24)移位,，產生MYB-NFIB融合基因,，這個融合基因可導致MYB蛋白過表達［13］。因此在腺樣囊性癌中,，可以通過熒光原位雜交及免疫組化方法檢測C-MYB蛋白的表達;本研究中4例病例腺樣囊性癌成分腫瘤細胞核均強陽性表達C-MYB,，周圍正常的鱗狀上皮及宮頸內膜腺上皮均為陰性，該項免疫組化特異性表達進一步證實腺樣囊性癌的病理診斷,。

宮頸腺樣囊性癌的主要鑒別診斷為基底細胞腺癌,，兩種腫瘤組織學形態(tài)類似，但預后差異較大,。宮頸基底細胞腺癌惡性度低,，甚至有學者提倡將其命名為基底細胞腫瘤，不使用基底細胞腺癌,，以避免過度治療［14］;而宮頸腺樣囊性癌侵襲性高,，容易發(fā)生早期復發(fā)及遠處轉移?；准毎侔┡c腺樣囊性癌形態(tài)相似,，但是認為宮頸腺樣囊性癌中細胞非典型性明顯，核分裂數高,，易出現壞死;此外,，宮頸腺樣囊性癌細胞巢周圍及細胞腔隙內可產生基膜樣物質,，Collagen V或Laminin蛋白免疫組化染色陽性，是鑒別基底細胞腺癌及腺樣囊性癌的免疫組化標志物;腺樣囊性癌中C-MYB蛋白特征性過表達,，也是與基底細胞腺癌進行鑒別的方法之一,。

宮頸腺樣囊性癌的發(fā)生機制尚不明確，多數學者支持宮頸的儲備細胞來源這一理論,。儲備細胞是一種未分化的多潛能細胞，可以向多種方向分化,，例如鱗狀上皮,、腺上皮，甚至肌上皮等,。本研究4例中3例均為復合性宮頸浸潤性鱗癌及腺樣囊性癌,，兩種不同分化方向的腫瘤細胞同時發(fā)生于同一部位，可能為宮頸儲備細胞受到致癌因素的刺激,，潛伏積累后導致宿主細胞發(fā)生癌變,，并向多方向分化，最終形成罕見和常見腫瘤合并存在的結果,。

宮頸腺樣囊性癌作為罕見腫瘤,，目前尚無統一的治療方法，但多數研究推薦徹底的手術治療,，術后輔助以放射治療,，晚期患者甚至輔以化學治療［15-16］。本研究中1例患者在錐切術后接受了放療及化療,，另外3例患者在完全切除子宮后接受放療或化療,，平均隨訪時間為21.25個月，患者均為無病生存狀態(tài),。本研究中4例患者臨床分期均為Ⅰ期,。臨床分期與患者預后相關，回顧性研究表明,，43例臨床分期Ⅰ期的宮頸腺樣囊性癌中,，56%患者總體生存期可達5～6年，但仍低于宮頸其他類型惡性腫瘤［12］;Nishida等［17］總結了臨床分期為Ⅲ期的10例病例,，其中7例死亡,，平均存活時間為27.25個月;另外2例為帶病存活狀態(tài);僅1例為無病生存。因此,，早期發(fā)現及治療可以提高宮頸腺樣囊性癌患者的生存率,，同時對于晚期患者應該給予積極的術后治療及密切的隨訪。

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Clinicopathological Features and Immunohistochemical Phenotypes of Adenoid Cystic Carcinoma of the Uterine Cervix

SHI Xiao-hua,，WU Sha-fei，LING Qing,，HUO Zhen,，LIANG Zhi-yong

Department of Pathology，Peking Union Medical College Hospital,，Chinese Academy of Medical Sciences＆Peking Union Medical College,，Beijing 100730，China

【Abstract】Objective To investigate the clinicopathological and immunohistochemical features of adenoid cystic carcinoma(ACC)of the uterine cervix．Methods Four cases who were diagnozed with ACC of the uterine cervix in the period from January 2003 to December 2013 were collected from the pathological databank and consultation database of Peking Union Medical Hospital．Immunohistochemical examination was conducted on the formalin-fixed,，paraffin-embedded tissue specimens from the 4 patients．Clinical information,，pathological features，treatment,，and outcomes of these patients were summarized．Results The average age of the 4 ACC patients was 61.5 years．The patients were mostly post-menopausal(3/4)and their chief complaint was vaginal bleeding (3/4)．The tumors were primarily protruding masses(3/4)．Histologically,，3 of the 4 cases were ACC combined with invasive squamous cell carcinoma,，the other 1 was ACC alone．The growth pattern of ACC in all of the 4 cases was cribriform composed of luminal adenoepithelial and abluminal myoepithelial cells．Immunohistochemicalfindings supported the identification of 2 components in ACC:positive expression of CK7 in luminal adenoepithelial cells，and positive expressions of P63 and SMA in abluminal myoepithelial cells．C-MYB,，a ACC-specific marker,，was found with strong positive expression in all the 4 cases．Three of the 4 patients had total hysterectomy，the other 1 had conization．All were in stage I in terms of clinical staging．Postoperative radiotherapy was administered in all the 4 cases,，combined with chemotherapy in 2．The mean follow-up period was 21.25 months,，finding all the 4 patients in disease-free survival．Conclusions ACC of the uterine cervix is a rare special type of adenocarcinoma，usually coexisting with other types of cervical tumors．The immunohistochemical findings in ACC of the uterine cervix are similar with ACC in other organs,，but associated with poorer prognosis．Radiotherapy and chemotherapy after sugery is recommended．Early detection and treatment could improve survival．

【Key words】cervix;adenoid cystic carcinoma;immunohistochemistry;differential diagnosis;C-MYB

Corresponding author：LIANG Zhi-yong Tel:010-69159369,，E-mail:liangzhiyong1220@yahoo．com

【中圖分類號】R737.3;R365【

文獻標志碼：】A【

文章編號：】1674-9081(2015)03-0197-05

DOI：10.3969/j.issn.1674-9081.2015.03.007

(收稿日期：2015-01-30)

通信作者：梁智勇 電話:010-69159369，E-mail:liangzhiyong1220@yahoo．com

第一,、二位作者對本文貢獻一致

宮頸腺樣囊性癌是一種罕見的特殊類型腺癌,，常合并其他類型的宮頸腫瘤，免疫組化表型與其他部位的腺樣囊性癌相同,，但預后相對較差,，術后可輔以放療及化療，早期發(fā)現并治療可以提高患者生存率,。