【原】皮疹,、瘙癢、甲溝炎,，如何應(yīng)對(duì)靶向藥治療中出現(xiàn)的皮膚反應(yīng)?

美中嘉和 2020-09-18

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靶向治療已經(jīng)成為目前腫瘤治療的一大選擇,，其中EGFR（表皮生長(zhǎng)因子）基因突變的肺癌患者,，通過(guò)服用靶向藥物TKI（酪氨酸激酶抑制劑）,，可以有效延長(zhǎng)生存期，提高生活質(zhì)量,。常見(jiàn)的EGFR-TKI包括吉非替尼（易瑞沙）,、厄洛替尼（特羅凱）、?？颂婺幔▌P美納）,、阿法替尼（吉泰瑞）、奧希替尼（泰瑞沙）等,。

此類(lèi)EGFR-TKI最常見(jiàn)的不良反應(yīng)即為皮膚不良反應(yīng),，包括痤瘡樣皮疹、皮膚干燥,、瘙癢,、甲溝炎、毛發(fā)異常等,，最常見(jiàn)的為痤瘡樣皮疹和甲溝炎,。

1.為什么靶向治療會(huì)出現(xiàn)皮膚黏膜反應(yīng)？

表皮生長(zhǎng)因子EGFR,，顧名思義,，廣泛分布于上皮細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞,、角質(zhì)細(xì)胞等皮膚黏膜表面,，而EGFR-TKI的作用機(jī)制就是抑制這些細(xì)胞的分化、增殖和存活,，并抑制細(xì)胞的過(guò)早分化和調(diào)亡,，引起組織破壞和炎癥，出現(xiàn)皮膚不良反應(yīng)。

2. 目前常見(jiàn)的EGFR藥物皮膚不良反應(yīng)的發(fā)生率

肺癌靶向治療的基石,，IPASS研究顯示[1],，在東亞地區(qū)使用吉非替尼的人群中，66.2％出現(xiàn)了皮疹,，13.5％出現(xiàn)了甲溝炎,；關(guān)于厄洛替尼的OPTIMAL研究顯示[2]，中國(guó)患者73％出現(xiàn)了皮疹,，4％出現(xiàn)了甲溝炎,；關(guān)于埃克替尼的CONVINCE研究顯示[3],，中國(guó)患者15.5%出現(xiàn)了皮疹,。

第二代的EGFR-TKI阿法替尼，在亞洲更是顯示出了高達(dá)80.8％的皮疹發(fā)生率,，和32.6％的甲溝炎發(fā)生率[4],。

第三代的奧希替尼全球的皮疹發(fā)生率為34%，甲溝炎發(fā)生率為22%[5],。

由此可見(jiàn),，肺癌靶向治療中,，皮膚不良反應(yīng)是一個(gè)不可忽視的問(wèn)題,。

圖皮膚不良反應(yīng)發(fā)生率

3.預(yù)防皮膚黏膜反應(yīng)的方法

EGFR-TKI所致皮膚不良反應(yīng)的類(lèi)型和嚴(yán)重程度不僅與所用EGFR-TKI的種類(lèi)和治療時(shí)間相關(guān)，也與患者自身因素相關(guān),，如吸煙,、免疫力低下、遺傳因素（如K-ras突變）等相關(guān)[6],。

加重EGFR-TKI所致皮膚不良反應(yīng)的因素有陽(yáng)光暴曬,、同期進(jìn)行放射治療、皮膚保濕不充分,、老年人,、曾接受細(xì)胞毒藥物治療的患者等[7]。

因此,，中國(guó)《EGFR-TKI不良反應(yīng)管理專(zhuān)家共識(shí)》建議[8]：

為預(yù)防皮疹,，我們應(yīng)該使用SPF≥30的防曬霜，適當(dāng)使用潤(rùn)膚露,；

為預(yù)防甲溝炎,，我們應(yīng)該：①保持手足的皮膚干燥，少接觸肥皂水,，多使用潤(rùn)膚露②避免指甲受傷,、小心修剪指甲③穿寬松、舒適的鞋子,、確保穿鞋時(shí)腳部干燥④戴棉手套⑤避免皮膚受到刺激,。

4.治療皮膚黏膜反應(yīng)的方法

在治療方面,，國(guó)內(nèi)外一致認(rèn)為，對(duì)輕-中度不良反應(yīng),，可采取綜合防治,，而無(wú)需調(diào)整靶向藥物的劑量或中斷治療從而影響抗癌效果；

對(duì)重度不良反應(yīng),，應(yīng)系統(tǒng)用藥對(duì)癥改善癥狀,，必要時(shí)減量或暫停抗腫瘤靶向治療,，待皮疹改善后調(diào)整治療方案,。另外，可以確定EGFR-TKI相關(guān)性皮疹不具有傳染性,。

具體來(lái)說(shuō),，不同級(jí)別的皮膚不良反應(yīng)，治療存在差異：

圖皮膚不良反應(yīng)分級(jí)

對(duì)于痤瘡樣皮疹

1級(jí)：外用2.5%氫化可的松霜?jiǎng)┘翱股?，可選擇的抗生素有：1%克林霉素凝膠,，或硫酸新霉素，或1%的甲硝唑或根據(jù)經(jīng)驗(yàn)使用夫西地酸軟膏,；評(píng)估2周,，如病情無(wú)改善則按2級(jí)處理。

瘙癢：如果伴有瘙癢,，可酌情使用抗過(guò)敏藥,。注意撲爾敏、酮替芬,、賽庚啶等因具有鎮(zhèn)靜嗜睡作用,，更適用于有夜間瘙癢的患者。

2級(jí)：在1級(jí)的基礎(chǔ)上,，加用他克莫司軟膏,，口服多西環(huán)素或米諾環(huán)素。

瘙癢：可使用的抗組胺藥包括：左西替利嗪,、地氯雷他定,、苯海拉明、羥嗪或非索非那定,。

3級(jí)和4級(jí)：屬于較嚴(yán)重的反應(yīng),，需要及時(shí)就診，請(qǐng)醫(yī)生考慮酌情減用或停用靶向藥物,，并制定進(jìn)一步治療方案,。

對(duì)于甲溝炎

1級(jí)：外用抗生素（克林霉素，夫西地酸，百多邦）及白醋浸泡（手浸泡含1：1白醋與水的混合液,，每天15 min）,。評(píng)估2周，如病情無(wú)改善則按2級(jí)處理,。必要時(shí)還需外用強(qiáng)效的糖皮質(zhì)激素和抗生素/抗真菌藥物,。

2級(jí)：除1級(jí)治療外，需加用每日外用1次碘酊,；評(píng)估2周,，如病情無(wú)改善則按3級(jí)處理。

3級(jí)：屬于較嚴(yán)重的反應(yīng),，需要及時(shí)就診,，請(qǐng)醫(yī)生考慮酌情減用或停用靶向藥物，并制定進(jìn)一步治療方案,。

由于EGFR-TKI造成的皮疹或甲溝炎的原因特殊,，部分常用藥物并不能起效。對(duì)于嚴(yán)重的皮膚不良反應(yīng),，必須及時(shí)就診以免病情進(jìn)展,。

目前國(guó)內(nèi)外的臨床觀(guān)察顯示，這些皮膚不良反應(yīng)大多程度較輕,，可以忍受,。另外，有研究顯示,，EGFR-TKI的療效反應(yīng)和不良反應(yīng)有類(lèi)似的遺傳學(xué)基礎(chǔ)[9],，發(fā)生這些不良反應(yīng)的患者療效更好[10],，這無(wú)疑讓我們更有信心,。

參考文獻(xiàn)

[1] Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med 2009;361:947-57. 10.1056/NEJMoa0810699.

[2] Rosell R, et al. Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2012;13:239–246. doi: 10.1016/S1470-2045(11)70393-X.

[3] Shi YK, Wang L, Han BH, et al. First-line icotinib versus cisplatin/pemetrexed plus pemetrexed maintenance therapy for patients with advanced EGFR mutation-positive lung adenocarcinoma (CONVINCE): a phase 3, open-label, randomized study. Ann Oncol. 2017;28(10):2443–2450.

[4] Wu YL, et al. Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for first-line treatment of Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (LUX-Lung 6): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014;15:213–222. doi: 10.1016/S1470-2045(13)70604-1.

[5] Mok TS, et al. Osimertinib or platinum-pemetrexed in EGFR T790M-positive lung cancer. N. Engl. J. Med. 2017;376:629–640. doi: 10.1056/NEJMoa1612674.

[6] Gutzmer R , Wollenberg A, Ugurel S, et al. Cutaneous side effects of new antitumor drugs: clinical features and management. Dtsch Arztebl Int, 2012, 109(8): 133-140. doi: 10.3238/arztebl.2012.0133.

[7] 周暉,王芳,唐旭華,曹光玲,章星琪.EGFRIs抗腫瘤靶向藥物相關(guān)皮膚不良反應(yīng)及治療進(jìn)展[J].皮膚性病診療學(xué)雜志,2015,22(04):328-331.

[8] 胡潔,林麗珠,駱肖群,茅益民,周建英,張燕群.EGFR-TKI不良反應(yīng)管理專(zhuān)家共識(shí)[J].中國(guó)肺癌雜志,2019,22(02):57-81.

[9] Ruan Y, Jiang J, Guo L, et al. Genetic Association of Curative and Adverse Reactions to Tyrosine Kinase Inhibitors in Chinese advanced Non-Small Cell Lung Cancer patients. Sci Rep. 2016;6:23368. Published 2016 Mar 18. doi:10.1038/srep23368

[10] Shah D. R., Shah R. R., Morganroth J. Tyrosine kinase inhibitors: Their on-target toxicities as potential indicators of efficacy. Drug Safety. 2013;36(6):413–426. doi: 10.1007/s40264-013-0050-x.