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1. 新框架使前列腺癌基因檢測指南“更進一步”[1] 根據(jù)2019年費城前列腺癌多學科共識會議上提出的建議,，所有轉移性前列腺癌患者都應該進行基因檢測,，以更好地為精準醫(yī)療或臨床試驗資格的決定提供信息。
根據(jù)發(fā)表在《臨床腫瘤學雜志》（Journal of Clinical Oncology)上的建議,，有前列腺癌,、結腸癌、乳腺癌,、卵巢癌或胰腺癌家族史的男性也應該進行癌癥遺傳基因檢測,，以指導前列腺癌的監(jiān)測和篩查策略。? 根據(jù)指導意見,，可以考慮對多種情況進行優(yōu)先基因的初步檢測,，然后再擴大檢測。與會者建議對有轉移性前列腺癌或家族史的男性進行胚系檢測,，并建議對有家族史和符合病理標準的其他男性成員進行胚系檢測,。? 根據(jù)指導意見，用于轉移性前列腺癌治療的優(yōu)先基因的檢測應包括BRCA1,、BRCA2和錯配修復基因,。為了獲得臨床試驗資格，應該對ATM等基因進行更廣泛的檢測,。? 指南建議進行BRCA2基因檢測,，以便為積極開展監(jiān)測提供信息。攜帶BRCA2基因突變的男性應在40歲或在其家族中最年輕的前列腺癌患者確診之前的10年開始篩查,。指南指出,，HOXB13、BRCA1,、ATM和錯配修復基因攜帶者也應考慮進行BRCA2基因的檢測,。2. FDA批準對relugolix用于進展期前列腺癌的優(yōu)先審查[2] Relugolix是一種每日服用一次的口服促性腺激素釋放激素受體拮抗劑，可減少具有刺激前列腺癌的生長作用的睪丸睪酮激素和卵巢雌二醇的產(chǎn)生,，以及可刺激子宮內(nèi)膜異位癥和子宮肌瘤生長的雌二醇的產(chǎn)生,。此次FDA接受優(yōu)先審查relugolix的新藥申請，對于進展期前列腺癌男性接受新療法更進了一步,。FDA預計12月20日前將做出批準該適應證的決定,。FDA接受對relugolix治療進展期前列腺癌的優(yōu)先審查申請,，主要基于Ⅲ期HERO試驗。該試驗在934例雄激素敏感的進展期前列腺癌患者中比較了relugolix和醋酸亮丙瑞林的療效和安全性,。在今年ASCO在線年會上公布的結果顯示,，經(jīng)過48周，達到并維持去勢水平的男性比例在relugolix組和醋酸亮丙瑞林組分別為96.7%（95%CI：94.9~97.9）和88.8%,，顯示了非劣效性,，差異為7.9%（95%CI：4.1~11.8）。在第4天,，relugolix組56%的患者睪酮水平低于50 ng/dl,，而醋酸亮丙瑞林組無男性出現(xiàn)睪酮抑制（P<0.0001），第15天,，睪酮水平達到50 ng/dl的男性比例在二組分別為98.71%和12.05%,。relugolix組在第15天得到PSA應答的男性比例更高。不良反應方面,，relugolix組的主要不良心血管事件發(fā)生率低于亮丙瑞林組（2.9% vs. 6.2%),。3. Ipatasertib方案對某些前列腺癌患者有益[3] Ipatasertib（Genentech/Roche）是AKT的三種亞型的小分子抑制劑。隨機Ⅲ期IPATential150試驗顯示,，Ipatasertib聯(lián)合阿比特龍和潑尼松/潑尼松龍,，可明顯延長腫瘤PTEN缺失、先前未治療的轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者的放射學PFS,。在所有意向治療的人群中,，該試驗并未達到其他放射學PFS的共同主要終點。OS數(shù)據(jù)及其他輔助的次要終點還未成熟,，該試驗將繼續(xù)進行直至計劃中的下一次分析,。前列腺癌仍然是全世界男性死亡的主要原因，轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者很難治療,。IPATential150試驗的早期結果對我們正在進行的晚期前列腺癌患者新治療方案的開發(fā)極其令人鼓舞,。4. 恩扎盧胺可延長非轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者的OS[4] 根據(jù)2020年ASCO在線年會上公布的隨機Ⅲ期PROSPER試驗，在雄激素剝奪治療（ADT）中加入恩扎盧胺可顯著延長非轉移性去勢抵抗性前列腺癌（nmCRPC）患者的OS,。該研究結果同時發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學雜志》,。近三分之一的nmCRPC患者將在2年內(nèi)發(fā)生轉移。在雄激素受體抑制劑應用于該領域之前,，PSA快速升高和nmCRPC患者幾乎無治療選擇,。雙盲安慰劑對照的PROSPER試驗納入1401例PSA加倍時間不超過10個月的nmCRPC患者，以2:1隨機分配接受ADT+恩扎盧胺160 mg一天一次（n=933,，平均年齡74歲）,，或者ADT+安慰劑（n=468，平均年齡73歲）,，主要終點為無轉移生存,。在48個月的隨訪中,，恩扎盧胺組有288例死亡（31%）,，安慰劑有178例死亡（38%）,。最終OS分析結果顯示，恩扎盧胺組的中位生存時間明顯長于安慰劑組（67個月 vs. 56.3個月,；HR=0.73,，95%CI：0.61~0.89）。另外,，恩扎盧胺組和安慰劑組分別有33%和65%的患者在治療停止后開始隨后的抗腫瘤治療,。中位治療時間在恩扎盧胺組和安慰劑組分別為33.9個月和14.2個月。與恩扎盧胺治療相關的不良事件與之前Ⅲ期研究中觀察到的一致,。5. 進展期前列腺癌發(fā)病率在USPSTF篩查建議提出后繼續(xù)上升[5] 根據(jù)發(fā)表于National Cancer Institute的一項回顧性研究結果,，在美國50歲及以上的男性中，局部轉移和遠處轉移前列腺癌的發(fā)病率持續(xù)上升,。2008年USPSTF建議75歲及以上男性無需常規(guī)PSA檢測,，2012年建議無需對所有男性進行常規(guī)PSA檢測。但研究表明,，自此之后,，局部轉移和遠處轉移前列腺癌發(fā)病率有所上升，其原因尚不清楚,。對此,，研究人員對來自美國癌癥統(tǒng)計公共使用研究數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)進行了分析，以確定2005~2016年50歲及以上男性侵襲性前列腺癌的時間趨勢,，并按疾病分期,、年齡組和種族/民族進行分層。結果顯示,，在所有種族/民族中,，50歲及以上男性的局限性前列腺癌發(fā)病率從2007年開始下降。2007~2016年,，50~74歲男性的發(fā)病率每年下降6.4%（95%CI：4.9%~7.9%),；2013~2013年，75歲及以上男性的發(fā)病率每年下降10.7%（95%CI：6.2%~15%),。研究期間,，局部轉移和遠處轉移前列腺癌的發(fā)病率在兩個年齡組都有所增加，2008~2012年和2012~2016年,，在50~74歲年齡組遠處轉移前列腺癌的比率每年分別增長了2.4%（95%CI：0.3%~4.6%)和5.6%（95%CI：4.4%~6.8%),；2010~2016年，在75歲及以上年齡組,，每年增長5.2%（95%CI：4.2%~6.1%),。這些數(shù)據(jù)說明,，更高的篩查率導致了更多早期前列腺癌的診斷（可能存在過度診斷和過度治療），而更低的篩查率與更多晚期的前列腺癌之間具有關聯(lián),。一些建模型研究顯示,，通過PSA分級策略，包括基于基線PSA延長篩查間隔,，老年男性中如果PSA閾值較高可轉診進行活檢,，對70歲及以下的男性限制常規(guī)檢測，可以減輕與更高的PSA篩查率相關的危害,。2018年USPSTF再次改變建議,，將篩查納入55~69歲男性的選擇，70歲及以上的男性不建議篩查,。目前尚無能夠分析新建議對前列腺癌發(fā)病率影響的注冊數(shù)據(jù),。6. 生物標志物可以預測前列腺癌對免疫治療的反應[6] 免疫療法雖然在晚期惡性腫瘤的治療中取得成功，但在轉移性去勢抵抗性前列腺癌中的效果仍然有限,。在Science Translational Medicine上發(fā)表的一項Ⅱ期試驗中,，研究人員在對CTLA-4抑制劑伊匹木單抗反應良好的轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者中確定了常見的生物標志物。該研究中30例男性的前列腺癌原發(fā)部分或其中一個轉移部分進行活檢或手術切除,，并獲得足夠的DNA和RNA進行后續(xù)分析,。3個月內(nèi)這些患者開始接受伊匹木單抗治療。通過分析,，研究人員最終確定了三種生物標志物：（1）癌細胞內(nèi)部高濃度的CD8 T細胞,。CD8細胞被認為在促進抗腫瘤反應中具有重要作用。人們認為,，大多數(shù)免疫療法,，特點是檢查點療法，通過CD8細胞介導或殺死癌細胞,。（2）高干擾素γ應答基因標記物,。干擾素γ是免疫細胞（包括CD8 T細胞）用來幫助對抗癌癥的一種細胞因子。（3）抗原特異性T細胞反應,。這些T細胞對新型抗原或腫瘤相關抗原產(chǎn)生應答,，如前列腺酸磷酸酶或前列腺特異性膜抗原。每位患者要么有上述一種標志物,，要么有其中的兩種,。既往研究表明，免疫檢查點治療在高腫瘤突變負荷的腫瘤最為有效,，這些腫瘤還具有高頻率的可被免疫系統(tǒng)識別的新抗原,。本研究證明，低腫瘤突變負荷的前列腺癌表達新型抗原,，該新抗原可誘發(fā)與伊匹木單抗良好臨床結果相關的T細胞反應,。7. 在轉移性去勢抵抗性前列腺癌中,，阿特朱單抗聯(lián)合恩扎盧胺未能延長OS[7] 根據(jù)在美國癌癥研究協(xié)會（AACR）在線年會上公布的隨機Ⅲ期IMbassador250研究結果，阿特朱單抗聯(lián)合恩扎盧胺與恩扎盧胺單藥治療相比,，未能延長轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者的OS,。該結果導致這項研究提前終止。恩扎盧胺是一種雄激素受體拮抗劑,，用于治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌,，可增強干擾素信號,，使腫瘤細胞對免疫介導的細胞殺傷敏感,。這使其成為與PD-L1/PD-1抑制劑聯(lián)合使用的候選藥物。IMbassador250試驗中,，納入未接受過免疫治療或恩扎盧胺/雄激素受體拮抗劑治療的轉移性去勢抵抗性前列腺癌或局部進展期去勢抵抗性前列腺癌患者,，將患者隨機分配接受阿特朱單抗（1200 mg，每周三次）+恩扎盧胺（160 mg,，每日一次）（n=379）治療,，或者恩扎盧胺單藥治療（n=380）治療。結果顯示,，聯(lián)合治療組和單藥治療組的中位OS無統(tǒng)計學意義（15.2個月 vs. 16.6個月,；分層HR=1.12；95%CI：0.91~1.37）,。亞組分析顯示了與主要終點一致的結果,。幾乎每組的所有患者都發(fā)生了不良事件，聯(lián)合治療組和單藥治療組分別為96.5%和91.8%,。8. 研究人員正在探索前列腺癌激素療法的認知影響[8~12] 雄激素抑制治療前列腺癌雖然有效,，但與一系列全身不良反應有關。美國明尼蘇達大學的研究人員正在評估前列腺癌激素療法對認知功能的影響,，以及研究體育活動如何能有所幫助,。研究人員2019年的一項研究顯示，雄激素剝奪療法（ADT）與隨后10年老年患者阿爾茨海默癥或癡呆癥的診斷有關,。在該研究的154 089例男性中,，62 330例（平均年齡76歲）在前列腺癌確認后2年內(nèi)接受ADT治療，91 759例未接受ADT治療,。結果顯示,，接受ADT治療的男性中有13.1%被診斷為阿爾茨海默癥，未接受ADT治療組為9.4%,。ADT治療組男性患癡呆癥的比例高于未接受ADT治療組（21.6% vs. 15.8%）,。研究人員指出，激素療法可能會改變或加速癡呆癥的發(fā)展,，而不是導致癡呆證,。ADT是治療轉移性前列腺癌的基礎,。應用多學科的護理模型，包括專家和相關衛(wèi)生保健專業(yè)人員,，以藥物和生活方式干預,，可能為長期接受ADT的患者提供管理副作用的最佳效益。該研究結果表明,，臨床醫(yī)生需仔細權衡預期壽命延長的患者ADT治療的長期風險和益處,，并在開始ADT之前根據(jù)癡呆風險對患者進行分層。此外,，流行病學家發(fā)現(xiàn),，每周劇烈運動幾次的男性，即使在其被診斷為前列腺癌之后,，與那些不運動者相比,，他們的死亡風險也降低了40%~50%。研究人員正在進行一項前瞻性臨床試驗,，以評估教練指導下的劇烈運動是否對這些人生存率的提高有影響,。參考文獻：（可上下滑動查看） 1. 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2. Myovant Sciences Announces Priority Review and FDA Acceptance of New Drug Application for Once-Daily, Oral Relugolix for Advanced Prostate Cancer. MYOVANT SCIENCES. Press Release. June 22, 2020 at 8:30 AM EDT 3. Roche’s IPATential150 study evaluating ipatasertib in combination with abiraterone and prednisone/prednisolone met one of its co-primary endpoints. www.Roche.com. June 19, 2010. 4. Sternberg CN, et al. Enzalutamide and Survival in Nonmetastatic, Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med. 2020;doi:10.1056/NEJMoa2003892. 5. Jemal A, et al. Prostate Cancer Incidence 5 Years After US Preventive Services Task Force Recommendations Against Screening. J Natl Cancer Inst. 20 May 2020;doi:10.1093/jnci/djaa068/5837113. 6. Subudhi SK, et al. Neoantigen responses, immune correlates, and favorable outcomes after ipilimumab treatment of patients with prostate cancer. Sci Transl Med. 2020;doi:10.1126/scitranslmed.aaz3577. 7. Sweeney CJ, et al. Abstract CT014. Presented at: AACR Annual Meeting; April 27-28, 2020 （virtual meeting). 8. American Cancer Society. Hormone therapy for prostate cancer. Updated Dec. 18, 2019. Accessed April 6, 2020. 9. Jayadevappa R, et al. Association Between Androgen Deprivation Therapy Use and Diagnosis of Dementia in Men With Prostate Cancer. JAMA Netw. Open. 2019;doi:10.1001/jamanetworkopen.2019.6562. 10. Kazmi N, et al. Appraising causal relationships of dietary, nutritional and physical-activity exposures with overall and aggressive prostate cancer: two-sample Mendelian-randomization study based on 79 148 prostate-cancer cases and 61 106 controls. Int J Epidemiol. 2019;doi:10.1093/ije/dyz235. 11. Mayo Clinic. Hormone therapy for prostate cancer. Updated April 24, 2019. Accessed April 6, 2020. 12. Patil T and Bernard B. Complications of Androgen Deprivation Therapy in Men With Prostate Cancer. Oncology （Williston Park). 2018;32（9):470-474.
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