本文內(nèi)容整理自滕曉春教授于第十九屆中華醫(yī)學(xué)會(huì)全國(guó)內(nèi)分泌學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議報(bào)告,。

甲狀腺功能減退癥是內(nèi)分泌科醫(yī)生熟諳于心的疾病，但難治性甲減在臨床鮮有問(wèn)津,，此次通過(guò)分享典型病例,，為大家介紹難治性甲減的病因識(shí)別與治療。

一個(gè)典型病例

病史簡(jiǎn)介

患者 20 余年前因頸部增粗,、心悸,、房顫就診于某醫(yī)院，甲狀腺功能提示 FT? 11.2 pmol/L（正常值范圍 2.63 ～ 5.72 pmol/L）,，F(xiàn)T? ：41 pmol/L（正常值范圍 9.01 ～ 19.05 pmol/L）,，TSH 3.4 mU/L（正常值范圍 0.3 ～ 4.8 mU/L），診斷為「甲亢」,。

患者曾口服丙硫氧嘧啶,、賽治等藥物治療,，治療期間復(fù)查甲功,，治療效果欠佳。服藥后 FT? 4.26 pmol/L,，F(xiàn)T? 7.95 pmol/L,，TSH ＞ 40 mU/L，停藥后 FT? 8.15 pmol/L,，F(xiàn)T? 51.9 pmol/L,，TSH 3.08 mU/L。

患者分別于 2013 年,、2014 年行放射碘治療后,，患者出現(xiàn)明顯乏力、記憶力減退等癥狀,，心電圖提示房顫,，查 FT? 3.54 pmol/L，F(xiàn)T? 16.75 pmol/L,，TSH 78.52 mU/L,。

給予 L - T? 1.5 片（1.1 ug/kg）后，甲狀腺功能無(wú)明顯改善,，復(fù)查提示 FT? 3.13 pmol/L,，F(xiàn)T? 16.44 pmol/L，TSH 82.05 mU/L,，TPOAb 429.54 IU/mL（0 ～ 5.61 IU/mL）,，TGAb 3.25 IU/mL（0 ～ 4.11 IU/mL）。

診療思路

本病例的特點(diǎn)為患者病史 20 余年,，初次診斷為甲亢時(shí) FT?,、FT? 升高,，但 TSH 不能被完全抑制。用賽治,、丙硫氧嘧啶等藥物治療效果不佳,。

此時(shí)需要鑒別的疾病除甲亢外，還需要考慮 β 型甲狀腺激素抵抗綜合征和 TSH 瘤,。

入院后查 FT? 2.65 pmol/L,，F(xiàn)T? 13.67 pmol/L，TSH ＞100 mU/L,，TPOAb 211.65 IU/mL（0 ～ 5.61 IU/mL）,，TGAb 2.57 IU/mL（0 ～ 4.11 IU/mL），鐵蛋白 234.80 ng/mL（13 ～ 150 ng/mL）,。

治療討論

行基因檢測(cè)提示 β 型甲狀腺激素抵抗綜合征,。

患者確診后給與左甲狀腺素鈉及溴隱停治療，并根據(jù)癥狀及甲狀腺功能調(diào)整藥物治療,。

圖片由專(zhuān)家提供

調(diào)整用藥后 TSH 依然居高不下,，究其原因，主要是甲狀腺激素抵抗綜合征患者 TRβ 基因突變,，影響 T? 對(duì)下丘腦 — 垂體 — 甲狀腺軸的反饋,。

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病例思考

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「甲狀腺激素抵抗綜合征」

也稱(chēng)甲狀腺激素不應(yīng)癥或甲狀腺激素不敏感綜合征，本病以家族性發(fā)病為多見(jiàn),，也有少數(shù)為散發(fā)病例,。發(fā)病原因是由于甲狀腺激素核受體β 基因發(fā)生突變所致，約占 85%,。

大都在兒童和青少年發(fā)病,，年齡最小的為新生兒，男女性別均可患病,。臨床表現(xiàn)血清游離 T? 和游離 T? 升高,，同時(shí) TSH 未被抑制。

使用抗甲狀腺藥物,、放射碘或甲狀腺手術(shù)治療人為地降低血中T?,、T? 水平，可能加重甲減表現(xiàn),，促進(jìn)甲狀腺腫加重,，促進(jìn) TSH 分泌增多，或垂體分泌 TSH 細(xì)胞增生與肥大,，可能導(dǎo)致 TSH 瘤形成,。

嚴(yán)重者對(duì)兒童期生長(zhǎng)發(fā)育不利。

什么是難治性甲減？

根據(jù) 2017 歐洲專(zhuān)家共識(shí),，甲狀腺功能減退癥患者口服甲狀腺激素治療時(shí),，左旋甲狀腺素（L - T?）劑量超過(guò) 1 .9 μg/kg/d，仍有生物化學(xué)指標(biāo)異常（血清 TSH 水平大于正常參考值上限）或者有難以緩解的甲狀腺功能減退癥的臨床表現(xiàn),。

什么會(huì)導(dǎo)致難治性甲減,？

難治性甲狀腺功能減退癥的病因很多，包括服藥方法和保存方法錯(cuò)誤,、影響 L - T? 吸收的胃腸道疾病,、影響腸道吸收 L - T? 的藥物和食物  、加速 L - T? 的清除的藥物和疾病,、影響 L - T? 轉(zhuǎn)化的情況,、2 型、脫碘酶多態(tài)性 TSH 假性升高 β 型甲狀腺激素抵抗綜合癥（RTHβ）,、導(dǎo)致 TSH 升高的其他疾病等,。

7 類(lèi)病因, get !

干擾原因?qū)е赂?TSH 血癥

TSH 升高不一定代表甲狀腺功能減退， TSH 測(cè)定容易受到異嗜性抗體（HA）的干擾,。

HA 是由已知的或未知的抗原物質(zhì)刺激人體產(chǎn)生的一類(lèi)具有足夠滴度,、能與多個(gè)物種的免疫球蛋白發(fā)生相對(duì)弱的結(jié)合的多重特異性的免疫球蛋白。

其產(chǎn)生可能原因之一是由于人類(lèi)直接接觸到動(dòng)物,、進(jìn)食受污染的食品 (如未經(jīng)高溫消毒的鮮奶),、接受單克隆動(dòng)物抗體免疫療法或接種來(lái)源于動(dòng)物血清或組織的疫苗、感染,、輸血后產(chǎn)生。

在大多數(shù)情況下,，直接接觸寵物小鼠或?qū)嶒?yàn)室小鼠是導(dǎo)致人體產(chǎn)生 HA 的最常見(jiàn)原因,。

另外自身免疫疾病患者用藥后可產(chǎn)生 HA，某些自身免疫疾病患者體內(nèi)有高親和力的免疫球蛋白,。

在健康人群中,，約 3 ~ 15% 可檢測(cè)出 HA。HA 可以在免疫測(cè)定中產(chǎn)生干擾,，但干擾的頻率較低,，約為 0.03%。

它通過(guò)非特異性與許多位于免疫球蛋白（Ig）的 Fc,、Fab 和 F（ab’ ）部位上的表位結(jié)合,，模擬被測(cè)抗原的免疫活性，同時(shí)結(jié)合捕獲抗體,、標(biāo)記抗體或標(biāo)記抗原,，干擾多種免疫項(xiàng)目實(shí)驗(yàn)，包括 TSH、FT3,、FT4 等,，使測(cè)定結(jié)果假性升高，與臨床表現(xiàn)不符,。

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典型病例一覽：

患者女性,，39 歲，因「體重增加,、閉經(jīng),、乏力」查甲狀腺功能提示 TSH 13.86 mU/L（參考值 0.35 ~ 5.5 mU/L）,TT? 8.4 ug/dL（參考值 3 ~ 13 ug/dL），TT? 1.03 ng/mL（參考值 0.6 ~ 11.8 ng/mL）,。

診斷為「亞臨床甲狀腺功能減退癥」,，給予左旋甲狀腺素片 50 ug 每天口服，治療 6 周后測(cè) TSH 11.7 mU/L,，增加左旋甲狀腺素片為 100 ug/d,，6 周后患者出現(xiàn)了心慌、氣短,、怕熱,、多汗等甲亢癥狀，測(cè) TSH 9.35 mU/L,。

患者臨床表現(xiàn)與檢驗(yàn)結(jié)果不相符,，考慮血液中存在 HA。為了證實(shí)是否存在這種干擾,，在患者待測(cè)血清中加入小鼠免疫球蛋白清除 HA,，之后復(fù)查 TSH，TSH 恢復(fù)正常,，為 0.45 mU/L,。

因此，該患者診斷為異嗜性抗體所致的高 TSH 血癥,。

L - T? 服藥方法和保存方法錯(cuò)誤

L - T? 最佳服用時(shí)間是每日晨起空腹服藥,，L - T? 主要在空腸與回腸被吸收, 空腹條件下胃內(nèi)呈酸性狀態(tài), 其對(duì)后續(xù)的小腸吸收至關(guān)重要。L - T? 從吸收最好到最差排序是早餐前 60 分鐘 > 睡前 > 早餐前 30 分鐘 > 餐時(shí),。

如果 L - T? 劑量大, 有不良反應(yīng), 每天可以分多次服用,。另外，L - T? 保存的適宜條件是干燥,、25 攝氏度環(huán)境,。

影響 L-T4 吸收的因素

「胃部疾病」

主要見(jiàn)于導(dǎo)致胃酸分泌減少的疾病：例如胃幽門(mén)螺旋桿菌感染,、自身免疫性萎縮性胃炎,、胃旁道手術(shù),、胃輕癱等。

可根據(jù)病因給予抗幽門(mén)螺旋桿菌治療,、提高 L - T? 劑量或改變劑型,。

「腸道疾病」

常見(jiàn)于空腸或回腸的疾病，例如短腸綜合征,、炎癥性腸病,，浸潤(rùn)性腸病、膽胰分流,、囊性纖維化,、乳糖不耐癥、乳糜瀉（麩質(zhì)腸?。?、寄生蟲(chóng)感染（賈蘭第鞭毛蟲(chóng)）等。

可根據(jù)病因提高 L - T? 劑量,、改變劑型,，服用不含乳糖食物，食用不含麩質(zhì)食物,，抗寄生蟲(chóng)治療等處理,。

「影響腸道吸收 L-T4 的藥物和食物  」

藥物：例如硫酸亞鐵、碳酸鈣,、氫氧化鋁,、質(zhì)子泵抑制劑、維生素 D,、硫糖鋁,、聚苯乙烯磺酸鈉、考來(lái)烯胺,、消膽胺,、螯合鉻等可影響 L - T? 在腸道的吸收。

食物：包括大豆,、富含纖維的食物、核桃,、棉籽,、木瓜、葡萄柚汁,、咖啡等,。

以上情況可以增加服用間隔時(shí)間或提高藥物劑量。

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「鑒別真假 L - T? 吸收不良的方法」

目前常用于鑒別真假吸收不良的方法為大劑量 L - T? 600 ~ 1000 ug 頓服,，服藥后 2,、4,、6、8 小時(shí)測(cè)甲狀腺功能,，

正常情況下 FT4 可升高至正常 3 倍以上,。

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加速 L - T? 的代謝的因素

加速 L - T? 在體內(nèi)的清除速率：苯巴比妥、苯妥英鈉,、卡馬西平,、利福平、異煙肼,、洛伐他汀,、胺碘酮、舍曲林,、氯喹,、索拉菲尼、舒尼替尼,、莫特塞尼等藥物可加速代謝,。腎病綜合癥時(shí)白蛋白減少，也可加速清除,。

影響 L - T? 轉(zhuǎn)化：妊娠,、肝硬化時(shí)，雌激素增多導(dǎo)致血清 TBG 增多,、結(jié)合甲狀腺激素水平增多,，甲狀腺激素的需求量增加，從而影響轉(zhuǎn)化,。

以上情況可以通過(guò)增加 L - T4 劑量來(lái)治療,。

L - T? 的劑量與瘦體重（去脂體重）有關(guān)

通常來(lái)講，成年甲減患者的 L - T? 替代劑量取決于病情,、年齡,、體重，一般按照體重計(jì)算劑量為每日 1.6 ~ 1. 8 μg/kg,。但近年來(lái)的一些研究發(fā)現(xiàn)甲減患者 L - T? 的服用劑量與瘦體重有關(guān),，而與脂肪組織的含量關(guān)系較小。

因此,，肌肉增多型 BMI 增高者劑量要大于脂肪增多型,。

2 型脫碘酶多態(tài)性導(dǎo)致 TSH 假性升高

血清中甲狀腺激素不等同于組織中的甲狀腺激素。2 型脫碘酶（D?）是外周組織中 T? 轉(zhuǎn)化為 T? 的關(guān)鍵酶,，它能夠決定外周組織中 T? 的水平,。臨床上大約 16% 的難治性甲減存在 D? 異常，導(dǎo)致組織中甲狀腺激素水平降低,。

L - T? 和 L - T? 聯(lián)合治療可能緩解其甲減癥狀,。

導(dǎo)致 TSH 升高的其他疾病

甲狀腺激素抵抗綜合癥患者由于經(jīng)常被誤診為甲狀腺功能亢進(jìn)癥,，經(jīng)過(guò)放射碘或手術(shù)治療后會(huì)加重甲狀腺激素抵抗，導(dǎo)致高 TSH 血癥,。TSH 瘤和腎上腺皮質(zhì)功能減退癥等疾病也會(huì)引起 TSH 升高,。

臨床進(jìn)階 Tips

如果臨床上遭遇 L - T? 劑量 ＞1.9 或 2.5 μg/kg/d（歐洲共識(shí)） 的患者，病因判斷首先需要考慮患者藥物的服用,、保存情況,，仔細(xì)詢(xún)問(wèn)患者的用藥史，排除藥物對(duì) L - T? 吸收和代謝的干擾,。

在排除以上干擾后,，可行 L - T? 吸收試實(shí)驗(yàn)，判斷是否可能是胃腸道疾病影響了患者 L - T? 吸收,，如果不是,，則需要了解患者的服藥依從性，是否遵醫(yī)囑按時(shí)按劑量服藥,。

并且通過(guò)進(jìn)一步檢查判定是肝臟疾病導(dǎo)致的轉(zhuǎn)化異常,、腎臟疾病導(dǎo)致排出增多或者妊娠等情況導(dǎo)致的 L - T? 需求量增加。

如果篩查之后還沒(méi)有找到原因,，應(yīng)考慮是否存在檢測(cè)干擾因素,，如異嗜性抗體等，同時(shí)考慮是否存在可能影響治療的疾病如甲狀腺激素抵抗,、D? 多態(tài)性,、Addison 綜合征等。

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本文內(nèi)容,，已獲得滕曉春教授授權(quán),，于「內(nèi)分泌時(shí)間」發(fā)布

排版 | 琦敏

會(huì)議內(nèi)容整理 | 郭寶強(qiáng)