益賽普(Etanercept)是全人源化重組II型TNF受體(TNFR2)與抗體Fc所形成的融合蛋白，由上海中信國健藥業(yè)有限公司研發(fā)和生產(chǎn),，于2006年在國內(nèi)上市,，它特異性抑制重要的炎癥介質(zhì)-腫瘤壞死因子-a(TNF-a)。1998年,，美國FDA批準Etanercept用于治療類風濕關節(jié)炎,，并在隨后幾年內(nèi)，批準用于治療強直性脊柱炎,、幼年型類風濕關節(jié)炎,、銀屑病和銀屑病關節(jié)炎。河南省洛陽正骨醫(yī)院(河南省骨科醫(yī)院)風濕病科王笑青

我國食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)批準益賽普用于治療的風濕性疾病包括類風濕關節(jié)炎(RA),、強直性脊柱炎(AS)以及銀屑病(PS),。益賽普的成人推薦劑量與用法是，25 mg/次,，皮下注射,，每周2次。

與傳統(tǒng)DMARDs相比,，益賽普治療RA的療效特點是起效快,，往往幾天到2周，就可以顯著改善關節(jié)炎炎癥癥狀（如晨僵,、腫脹,、疼痛、壓痛等）,，并提高患者生活質(zhì)量,。益賽普另一優(yōu)于傳統(tǒng)DMARDs的重要特性是它與甲氨喋呤(MTX)聯(lián)用時可以顯著抑制RA骨破壞。眾所周知,，RA骨質(zhì)破壞最終會造成關節(jié)畸形,、殘疾，使病人喪失勞動能力，嚴重影響生活質(zhì)量,，而RA治療的最終目標就是要延緩或抑制骨質(zhì)破壞進程,，最大限度保證關節(jié)功能，提高患者的生活質(zhì)量,。從這點看,，益賽普聯(lián)合MTX能阻止骨破壞進程具有突破性進展。益賽普對RA的骨保護還有一個有趣的現(xiàn)象,，即有時臨床炎癥仍在持續(xù),，但影像學進展已停滯，即所謂“炎癥與骨保護分離”,。益賽普可以維持長病程RA患者的長期低活動度以及長期骨保護,，國外報道療效維持最長者已達10年。

在治療強直性脊柱炎(AS)時,，益賽普等TNF拮抗劑改善晨僵,、腰背痛等癥狀的速度更快，兩三天內(nèi)即可見效,。所以,，國外AS治療指南建議，抗TNF藥物可以優(yōu)先于傳統(tǒng)DMARD治療純粹中軸受累的AS,。除了顯著改善脊柱炎癥，MRI和CT檢查還證實,，益賽普對于AS骶髂關節(jié)炎和髖關節(jié)炎也有顯著療效,。國外報道益賽普可以維持AS長期療效，報道最長者已達4年,。

益賽普治療中,、重度尋常型銀屑病的臨床療效顯著。此外,，國外研究表明,，益賽普聯(lián)用MTX可以長期抑制關節(jié)炎型銀屑病的骨破壞，報道最長療效達2年,。

美國FDA批準Etanercept用于治療幼年型類風濕關節(jié)炎(JRA),。國外報道Etanercept治療JRA起效快，療效維持最長達4年多,。而且研究發(fā)現(xiàn),，在JRA治療時，患者因為藥物原因引起的寄發(fā)感染等副反應明顯低于成人RA患者,，顯示了益賽普在兒童中良好的安全性,。

益賽普還可以用于治療適應癥之外的一些風濕性疾病，包括反應性和未分化關節(jié)炎、成人Still病(ASD),、皮肌炎和多發(fā)性肌炎,、白塞氏病、硬皮病相關關節(jié)病等,。

益賽普總體耐受性和總體安全性良好,。結核病等機會感染發(fā)生率未較傳統(tǒng)DMARD升高。益賽普還可用于肝功能正常且肝炎病毒(HBV,、HCV)病毒負荷正常的患者,。益賽普治療過程中，應密切檢測結核,、肝炎病毒負荷等,。

據(jù)國外文獻報道,同類產(chǎn)品的不良反應還有如下報道，這些不良反應在本品的使用中也可能發(fā)生： 

①感染 

最常見的感染是上呼吸道感染,。在安慰劑對照試驗中,，沒有觀察到嚴重感染的發(fā)生率有顯著升高（安慰劑和重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白組的發(fā)生率都約為1%）。在所有臨床試驗中,，RA患者中發(fā)生的嚴重感染有：腎盂腎炎,，支氣管炎，化膿性關節(jié)炎,，腹部膿腫,，蜂窩組織炎，骨髓炎,，傷口感染,，肺炎，足膿腫,，腿部潰瘍,，腹瀉，鼻竇炎和敗血癥,。開放性試驗中嚴重感染的發(fā)生率和對照試驗中的發(fā)生率比較也基本相似,。在上市后的應用中，嚴重感染包括敗血癥和死亡都有報道,。有些發(fā)生在開始使用后幾周內(nèi),。許多患者除了患有RA外，還合并有其它問題（如糖尿病,、充血性心衰,、活動性或慢性感染）。一個有關敗血癥的臨床試驗（并非均為RA患者）提示重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白治療可增加已患敗血癥患者的死亡率,。 

②免疫原性 

對接受過重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白治療的RA,、銀屑病性關節(jié)炎,、強直性脊柱炎或銀屑病患者進行了多時間點的抗重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白抗體的檢測。大約6%接受過重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白治療的RA,、銀屑病性關節(jié)炎,、強直性脊柱炎或銀屑病患者至少一次檢測出針對TNF受體和其它重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白藥物蛋白成分的抗體，均為非中和性抗體,。未發(fā)現(xiàn)抗體產(chǎn)生與臨床療效及不良事件的相關關系,。重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白的長期免疫原性尚不清楚。 

③自身抗體 

對RA患者取多點血清對自身抗體進行了檢測,。在RA試驗I和II中,，ANA新發(fā)陽性（≥1:40）的患者比例重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白組（11%）較安慰劑治療組（5%）為高。重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白治療后新發(fā)抗雙鏈DNA抗體的患者比例也較高,，放射性免疫方法中重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白治療組15%,，安慰劑治療組4%，綠蠅短膜蟲方法中重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白治療組為3%,，安慰劑組則無,。新發(fā)抗心磷脂抗體的患者比例，重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白治療組與安慰劑治療組相似,。在RA試驗III中,，和MTX組比較，重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白治療后新發(fā)自身抗體無明顯差別,。但長期應用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白對自身免疫性疾病的影響還不清楚,。 

④惡性腫瘤 

在使用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白的對照試驗中（對照治療時間為3-6個月），3435名接受重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白治療者中有2例淋巴瘤,，1335名對照患者中未發(fā)生,。 

在有3389名RA患者接受重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白治療，平均治療時間28個月（約8000人-年）的臨床試驗中,，觀察到有6例淋巴瘤（0.07例每100人-年）。在對照和開放試驗中,，4650名接受重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白治療患者中（約9062人-年）觀察到7例淋巴瘤,，是正常人群中預期淋巴瘤發(fā)生率的2倍。 

另外還有45例腫瘤發(fā)生,，最常見的是結腸,，乳腺，肺和前列腺腫瘤,，發(fā)生率和類型同正常人群中的預期類似,。在3年的觀察中，對每6個月的腫瘤發(fā)生率進行分析發(fā)現(xiàn)沒有明顯變化,。

⑤血液系統(tǒng) 

以重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白治療的病人有發(fā)生較罕見的紅細胞,、白細胞,、血小板下降及極為罕有再生不良性貧血。因此在以重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白治療期間,， 如果發(fā)生血液系統(tǒng)的異?；蚋腥镜陌Y狀(例如：持續(xù)高熱、咽喉疼痛,、瘀斑,、出血及面色蒼白)應立即就醫(yī)，而且立即對這些病人進行血常規(guī)檢測,；如果確認有血液系統(tǒng)的不良反應,，應中止本品的治療。 

⑥中樞神經(jīng)系統(tǒng) 

在重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白治療的病人中有發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)的脫髓鞘病變,。不過與重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白的關系目前尚不清楚,。因此建議醫(yī)生在使用本品前，對于既往有脫髓鞘病變的病人,，應慎重考慮,。