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趙明，翟燕紅 首都醫(yī)科大學附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院 乳腺癌在世界范圍內(nèi)是女性發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤,。近年來隨著生活水平的提高,，我國從傳統(tǒng)的膳食模式轉(zhuǎn)而逐漸趨于西方化，而女性乳腺癌發(fā)病率也在迅速增長,。由于膳食因素一直被研究者視為乳腺癌發(fā)病的一個重要影響因素,，該文通過查閱既往文獻回顧了肉類、牛奶,、大豆類食物和蔬菜水果等膳食因素與乳腺癌發(fā)病風險的關(guān)系,。由于膳食因素作為可調(diào)控的危險因素，對于乳腺癌的預(yù)防具有重要意義,，因此亟需設(shè)計良好,、大樣本的研究來明確如何從膳食因素方面降低乳腺癌的發(fā)病風險。 通訊作者：翟燕紅 原文參見：中國婦幼健康研究. 2017;28(11):1487-1490. 乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤,，在美國平均每八名女性就有一人可能罹患,，而中低收入國家女性的發(fā)病率也在不斷增高【1】。由于乳腺癌對婦女健康,、社會經(jīng)濟等造成的不利影響和嚴重負擔,，很多研究者致力于乳腺癌危險因素及其一級預(yù)防的相關(guān)研究。目前研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌的危險因素很多與膳食相關(guān),。瞿蕾等【2】探討了基本情況,、遺傳、生育,、疾病和膳食等因素與乳腺癌發(fā)生的關(guān)系,，發(fā)現(xiàn)在膳食因素方面食用豬肉和羊肉均是乳腺癌發(fā)病的危險因素，而食用雜糧,、食用奶及奶制品,、食用黃豆及其制品、食用新鮮蔬菜和水果均是乳腺癌發(fā)病的保護因素,。生態(tài)學研究也發(fā)現(xiàn),，乳腺癌高發(fā)國家的動物性食物、水果和飲料以及酒精飲料的消費比乳腺癌低發(fā)國家要高1.5～2倍,；而谷物和蔬菜的消費則要低1.5倍【3】,。因此,，膳食因素作為可調(diào)控的危險因素，對于乳腺癌的預(yù)防可能具有重要意義,。但人群研究由于樣本異質(zhì)性和研究設(shè)計等因素的影響,，結(jié)論仍不明確。現(xiàn)以系統(tǒng)回顧為基礎(chǔ),，輔以流行病學研究和實驗研究的結(jié)論,，將最新研究進展綜述如下，以期為乳腺癌的膳食預(yù)防提供更多的依據(jù),。 1 動物性食物與乳腺癌發(fā)病風險之間的關(guān)系 1.1 紅肉和加工肉類 紅肉是指豬肉,、牛肉、羊肉的總和,；加工肉則包括以腌,、熏或發(fā)酵等方式而制成的熱狗、香腸,、火腿,、腌肉、肉干,、罐頭肉或肉類醬汁等,。一些早期的生態(tài)學研究認為乳腺癌發(fā)病率與人均肉類食品攝入量有密切關(guān)系，可能與紅肉本身含有血紅素鐵,、N-亞硝基化合物或加工過程中產(chǎn)生的N-亞硝基化合物,、雜環(huán)胺和多環(huán)芳烴等物質(zhì)有關(guān)，也有研究者認為可能與紅肉和加工肉類所含脂肪過氧化產(chǎn)生的自由基有關(guān)【4】,。 近年來研究者針對紅肉和/或加工肉類與乳腺癌發(fā)病風險之間的關(guān)系進行了許多研究,，但結(jié)論尚不明確。2010年發(fā)表的一篇系統(tǒng)回顧對10項前瞻研究進行了定量分析,，發(fā)現(xiàn)結(jié)果受評價采取的模型和發(fā)表偏移等影響,，紅肉攝入（攝入最高比對照組）和乳腺癌發(fā)病風險的固定效應(yīng)整體相對風險評估值為1.02（95%置信區(qū)間：0.98～1.07），隨機效應(yīng)整體相對風險評估值為1.07（95%置信區(qū)間：0.98～1.17）,，此外研究的異質(zhì)性也較大,，尚無法推斷紅肉和/或加工肉類與乳腺癌發(fā)病風險之間是否存在關(guān)聯(lián)【5】。在此后發(fā)表2項前瞻隊列研究（樣本量分別為88803和44231）認為紅肉和乳腺癌發(fā)病風險呈正相關(guān)【6-7】,。另一項利用隨機對照數(shù)據(jù)的研究也認為加工肉類與乳腺癌發(fā)病正相關(guān)【8】,。但也有2項研究認為紅肉與乳腺癌發(fā)病風險無關(guān)【9-10】。而Guo等【11】對14項前瞻研究進行系統(tǒng)回顧和薈萃分析,，認為攝入紅肉（攝入最高組比攝入最低組）的整體相對風險為1.10（95%置信區(qū)間：1.02～1.19）,，攝入加工肉類的整體相對風險為1.08（95%置信區(qū)間：1.01～1.15），并且每天增加120g紅肉攝入的整體相對風險為1.11（95%置信區(qū)間：1.05～1.16）,，每天增加50g加工肉類的整體相對風險為1.09（95%置信區(qū)間：1.03～1.16）,。最近Inoue-Choi等【12】的研究（包括193742例絕經(jīng)后婦女）發(fā)現(xiàn)，總的紅肉攝入與區(qū)域/遠處轉(zhuǎn)移乳腺癌正相關(guān),；加工紅肉與原發(fā)性,、區(qū)域/遠處轉(zhuǎn)移乳腺癌正相關(guān)；而加工紅肉中的亞硝酸鹽攝入量與原發(fā)性乳腺癌正相關(guān),；血紅素攝入量與總的乳腺癌以及所有分期的乳腺癌正相關(guān),。 盡管越來越多的研究證實紅肉和/或加工肉類可能增加乳腺癌的發(fā)病風險，但由于研究可能受研究對象納入/排除標準,、食物暴露時期（兒童期,、青春期、絕經(jīng)前或絕經(jīng)后）,、雌孕激素受體狀態(tài)和腫瘤分期等影響,，此外還有食物烹調(diào)和加工因素的影響，因此仍有待更高質(zhì)量的隊列研究或干預(yù)性研究進一步加以論證,。 1.2 牛奶和乳制品 一直以來研究者對于乳制品與乳腺癌發(fā)病風險之間的關(guān)系存在著不同的觀點,。由于乳制品中富含鈣、維生素D,、丁酸鹽,、乳鐵蛋白和共軛亞油酸等抗癌物，因此有研究者認為乳制品是保護因素【13】,；但也有研究者認為高乳制品攝入可增加飽和脂肪的攝入從而增加乳腺癌的發(fā)病風險,，此外牛奶中的污染物（如殺蟲劑）、激素（雌激素,、胰島素樣生長因子-1）可能也會導(dǎo)致乳腺癌發(fā)病風險增加【14】,。胰島素樣生長因子可由人體自身產(chǎn)生，并對細胞的增殖,、分化,、遷移和存活發(fā)揮短期/長期調(diào)控作用。胰島素樣生長因子對乳腺癌細胞的增殖和存活也有促進作用,，并且在一些乳腺癌組織中還發(fā)現(xiàn)胰島素樣生長因子受體的高表達和高活化,。2009年Qin等的一篇系統(tǒng)回顧認為牛奶攝入與循環(huán)血中胰島素樣生長因子-1水平正相關(guān)。 目前不同前瞻研究和綜述對于乳制品和乳腺癌發(fā)病風險關(guān)系的結(jié)論仍存在爭議,。1993年Boyd等的一篇薈萃分析認為牛奶和奶酪攝入量與乳腺癌發(fā)病風險正相關(guān),。而此后的一項薈萃分析認為總的乳制品，而不是牛奶,，與乳腺癌的發(fā)病風險呈劑量-反應(yīng)的負相關(guān)關(guān)系【15】,；亞組分析則發(fā)現(xiàn)低脂乳制品與高脂乳制品、絕經(jīng)前婦女與絕經(jīng)后婦女相比,，這種負相關(guān)聯(lián)系更顯著,。Zang等【16】對22項前瞻隊列研究和5項病例對照研究進行了系統(tǒng)回顧,，發(fā)現(xiàn)乳制品高攝入組（每天>600g）和中攝入組（每天400～600g）的乳腺癌發(fā)病風險與低攝入組（每天<400g）相比分別降低了10%和6%；分別按乳制品種類進行亞組分析后發(fā)現(xiàn)攝入酸奶和低脂乳制品與乳腺癌發(fā)病風險負相關(guān),，而攝入全脂牛奶,、脫脂牛奶、奶酪/黃油或高脂乳制品則未見明顯降低乳腺癌發(fā)病風險,；此外亞洲的病例對照研究表明牛奶或乳制品攝入可降低乳腺癌發(fā)病風險,，并且存在劑量反應(yīng)的線性關(guān)系，而亞洲人群的乳制品量攝入明顯低于西方人群,，這也提示不同人種的乳腺癌病因可能不同,，對于亞洲人群而言，即使是每日攝入250g牛奶或乳制品的人群與不攝入的人群相比,，乳腺癌的發(fā)生風險也可降低15%,。 雖然通過目前的研究數(shù)據(jù)基本可以判定乳制品不是乳腺癌的危險因素，但仍亟需大樣本的前瞻隊列研究來驗證不同種類乳制品對不同人群,，特別是亞洲人群的作用,，以便為膳食指南的制定提供更強有力的依據(jù)。 2 植物性食物與乳腺癌發(fā)病風險之間的關(guān)系 2.1 大豆類食品 大豆類食品是亞洲國家的主要食物來源之一,，其所含的主要成分大豆異黃酮屬于植物雌激素,，其中染料木黃酮和二羥基異黃酮是研究最多的植物雌激素。實驗表明,，異黃酮具有抑制乳腺癌細胞系生長的作用【17】,。最早是由1992年Lee等的研究發(fā)現(xiàn)食用富含大豆類傳統(tǒng)飲食的華裔新加坡女性乳腺癌發(fā)病率較低，但是只發(fā)生在絕經(jīng)前女性,。2003年Yamamoto等進行的一項包含21852例日本女性,、隨訪9年的隊列研究發(fā)現(xiàn)味噌湯和大豆異黃酮，而并非大豆類食品,，對乳腺癌具有保護作用,，并且這種保護作用在絕經(jīng)后女性中更明顯。2008年Wu等分別對亞洲和西方人群進行分析發(fā)現(xiàn),，對于亞洲女性而言,，攝入異黃酮（攝入最高組比攝入最低組）可降低乳腺癌發(fā)病風險，大豆類食品與乳腺癌的發(fā)病風險呈劑量-反應(yīng)的負相關(guān)性,；而對于西方人群而言,，膳食中異黃酮的攝入量與乳腺癌的發(fā)病風險則沒有明顯關(guān)系；而Chen等【18】將研究人群按絕經(jīng)與否分類后也得到了類似的結(jié)論,。此外,，研究還發(fā)現(xiàn)即使是對于已經(jīng)診斷為乳腺癌的亞洲人群，攝入大豆類食品也有利于健康【19】,，這可能與亞洲人群從兒童期起就將大豆類食物作為主要食物有關(guān),。靈長類動物實驗研究也發(fā)現(xiàn)在青春期攝入大豆類食品可影響初潮后雌孕激素受體活性和乳腺腺體分化【20-21】,，這也提示大豆類食品的暴露時期可能會影響乳腺癌的發(fā)病風險。 盡管目前研究結(jié)論尚不一致,，但未發(fā)現(xiàn)關(guān)于大豆類食物對乳腺癌發(fā)病影響的不利證據(jù),，無論是對所有女性而言，還是對已經(jīng)診斷為乳腺癌的人群,。不過仍需審慎對待異黃酮補充劑，因為高濃度的植物雌激素可能會對健康有害,。 2.2 蔬菜水果 蔬菜水果含大量具有抗癌作用的營養(yǎng)物質(zhì),，包括維生素C、維生素E,、葉酸,、異硫氰酸鹽、蛋白酶抑制劑,、植物化學物（蕃茄紅素,、酚類化合物、黃酮類化合物等）等,，因而其與乳腺癌發(fā)病風險的關(guān)系備受關(guān)注,。自上世紀80年代起，許多學者就提倡多吃蔬菜水果以預(yù)防慢性疾病,，從90年代開始有研究證據(jù)表明蔬菜水果可預(yù)防癌癥的發(fā)生,，其中包括乳腺癌，但時至今日研究結(jié)論仍不一致,。 2.2.1 蔬菜 2012年發(fā)表的一篇系統(tǒng)回顧對15項前瞻研究進行分析后發(fā)現(xiàn),，攝入蔬菜水果（攝入最高組比攝入最低組）的整體相對風險為0.89（95%置信區(qū)間：0.80～0.99），但單獨蔬菜并不能降低乳腺癌的發(fā)生風險（整體相對風險：0.99,，95%置信區(qū)間：0.92～1.06）【22】,。研究結(jié)論存在爭議的原因可能與攝入蔬菜的種類有關(guān)。細胞和動物實驗研究發(fā)現(xiàn)一些蔬菜,，特別是十字花科蔬菜具有顯著的抗癌作用,。十字花科蔬菜的主要活性成分包括以芥子油苷為前體存在的異硫氰酸鹽、3-吲哚甲醇及其代謝產(chǎn)物3,3’-二吲哚甲烷,。Liu等【23】對13項流行病學研究（包括11項病例對照研究和2項隊列研究）進行薈萃分析后發(fā)現(xiàn),，攝入十字花科蔬菜可顯著降低乳腺癌的發(fā)生風險（相對風險：0.85，95%置信區(qū)間：0.77～0.94）,。此外,，一項隨機干預(yù)研究發(fā)現(xiàn)，每天喝胡蘿卜汁有利于提高超重乳腺癌患者的血漿類胡蘿卜素水平,，從而起到抗氧化作用【24】,。而匯總分析研究證實血中類胡蘿卜素水平與乳腺癌的發(fā)病風險負相關(guān),，特別是對于體重正常女性或針對ER-乳腺癌更為顯著【25】。還有研究者認為激素受體狀態(tài)也會影響到研究結(jié)果,。最近Emaus等【26】的一項大規(guī)模歷時11.5年的前瞻隊列研究（335054例）發(fā)現(xiàn),，高蔬菜攝入可降低總的乳腺癌，特別是ER-乳腺癌的發(fā)病風險,。 2.2.2 水果 水果由于富含具有抗氧化活性的多酚類物質(zhì),，通常都被認為可降低癌癥的發(fā)生風險。一些水果,，例如山竹,、棗、蘋果,、柑橘類和漿果類水果等均被證實具有抑制乳腺癌細胞的作用【27】,。2012年發(fā)表的一項系統(tǒng)回顧認為，攝入水果與乳腺癌發(fā)生風險的降低具有弱相關(guān)性,，攝入最高組與攝入最低組相比,，整體相對風險為0.92（95%置信區(qū)間：0.86～0.98）；此外,，研究者認為如果只在納入隊列時評估膳食攝入量,，那么隨訪過程中膳食情況的改變可能會影響到最終研究結(jié)果，因為亞組分析發(fā)現(xiàn),，在膳食攝入量不變的人群中蔬菜水果可降低41%（95%置信區(qū)間：0.40～0.87）的乳腺癌發(fā)生風險,；而在膳食攝入量改變的人群中則未發(fā)現(xiàn)存在關(guān)聯(lián)（相對風險：1.26，95%置信區(qū)間：0.63～2.5）【23】,。研究結(jié)果存在爭議的原因可能與調(diào)查的時期有關(guān),，許多膳食調(diào)查是在中年期或更晚的時期，而乳腺組織對致癌暴露的易感期更可能是在兒童期和成年早期,。一項歷時25年的隊列研究發(fā)現(xiàn),，青春期的水果攝入與乳腺癌發(fā)生風險降低相關(guān)，攝入最高組（2.9份/天）與攝入最低組（0.5份/天）的風險比為0.75（95%置信區(qū)間：0.62～0.90）,，并且這種負相關(guān)聯(lián)系在雌激素和孕激素受體陰性的乳腺癌中更為明顯,；此外，成年早期攝入富含α-胡蘿卜素的蔬菜水果可降低絕經(jīng)前乳腺癌的發(fā)生風險,；青春期多攝入蘋果,、香蕉和葡萄，成年早期多攝入柑橘可明顯降低乳腺癌的發(fā)生風險,；而青春期或成年早期果汁的攝入則與乳腺癌的發(fā)生風險無明顯關(guān)系【28】,。 綜上所述，由于人們?nèi)粘Ｉ攀硵z入的復(fù)雜性，難以針對膳食因素進行精確的流行病學調(diào)查研究,，亟需膳食調(diào)查研究方法的改進以及相關(guān)生物標志物研發(fā),。此外，由于研究還受到研究人群（如亞洲和西方）,、腫瘤分型和分期,、食物暴露時期等因素的影響，目前只有酒精,、體脂和體力活動是較明確的與乳腺癌發(fā)生風險相關(guān)的膳食和生活方式相關(guān)因素【29】,，因此，迄今為止尚無研究者公認的預(yù)防乳腺癌的膳食建議,。即使是WCRF/AICR預(yù)防癌癥建議,，研究也只發(fā)現(xiàn)依從酒精和體重建議是乳腺癌的保護因素，依從膳食建議（包括多吃蔬菜水果,、全谷類食物和豆類食物，限制紅肉,、高能量密度食物和高鹽食物攝入,，避免吃加工肉類等）則與乳腺癌的發(fā)病風險無明顯關(guān)系【30】。由于乳腺癌嚴重威脅女性健康和生活質(zhì)量,，因此有待更多設(shè)計良好,、大樣本的前瞻研究或干預(yù)性研究，來明確如何從膳食因素方面降低乳腺癌的發(fā)病風險,。 相關(guān)閱讀 參考文獻
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