前情提要

• 2011年3月,，美國(guó)《細(xì)胞》發(fā)表了瑞士洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院,、美國(guó)麻省理工學(xué)院的腫瘤細(xì)胞十大基本特征，其中指出了組織浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移的重要性（Cell. 2011;144:646-474. DOI: 10.1016/j.cell.2011.02.013）,。確實(shí),，在許多癌癥中，癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移才是最致命的威脅,。人們往往可以通過(guò)手術(shù),、藥物、化療、放療成功治療原發(fā)癌,，然而癌癥一旦轉(zhuǎn)移到其他器官,，就很難進(jìn)行遏制。關(guān)于癌癥轉(zhuǎn)移,，科學(xué)家們一般認(rèn)為上皮腫瘤轉(zhuǎn)移依賴于胚胎發(fā)育程序的激活,，即上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），但是EMT轉(zhuǎn)化在癌轉(zhuǎn)移中的重要性一直存在爭(zhēng)議,。

• 正方：2015年9月,，英國(guó)《自然》發(fā)表美國(guó)麻省理工學(xué)院、新加坡基因組研究所,、新加坡癌癥科學(xué)研究院的研究報(bào)告,，證實(shí)癌癥干細(xì)胞出現(xiàn)于EMT之后，EMT賦予細(xì)胞種植新腫瘤所需的運(yùn)動(dòng)性和適應(yīng)性,，還賦予這些細(xì)胞抵抗標(biāo)準(zhǔn)化療的能力,，并利用小鼠模型顯示在正常和癌變?nèi)橄僦心男┘?xì)胞表達(dá)相關(guān)主控調(diào)節(jié)因子Snail和Slug，后兩者賦予乳腺細(xì)胞干細(xì)胞樣性狀,。Snail陽(yáng)性癌癥干細(xì)胞與正常干細(xì)胞起源于不同的細(xì)胞群,，正常干細(xì)胞定位于乳腺導(dǎo)管的一層；癌癥干細(xì)胞出現(xiàn)于另一層,，這意味著癌癥干細(xì)胞并非源自正常干細(xì)胞,。這是一個(gè)反復(fù)討論的熱點(diǎn)，最終獲得證據(jù)（Nature. 2015;525:256-260. DOI: 10.1038/nature14897）

• 反方：2015年11月,，英國(guó)《自然》發(fā)表美國(guó)康奈爾大學(xué),、休斯頓衛(wèi)理公會(huì)醫(yī)院、哥倫比亞大學(xué),、韓國(guó)順天鄉(xiāng)大學(xué)的研究,，證實(shí)EMT并非乳腺癌肺轉(zhuǎn)移的必要條件，挑戰(zhàn)了EMT是乳腺癌轉(zhuǎn)移至關(guān)重要效應(yīng)因子這一傳統(tǒng)觀點(diǎn),，提供證據(jù)證實(shí)上皮性腫瘤細(xì)胞不需要轉(zhuǎn)變至間充質(zhì)細(xì)胞狀態(tài)形成轉(zhuǎn)移灶,，但是該過(guò)程確實(shí)有助于癌癥耐藥。該研究建立EMT譜系追蹤系統(tǒng),，在乳腺癌向肺臟自發(fā)轉(zhuǎn)移模型中,，利用間充質(zhì)特異性Cre介導(dǎo)熒光指示開(kāi)關(guān)系統(tǒng)在小鼠體內(nèi)監(jiān)測(cè)EMT過(guò)程。結(jié)果發(fā)現(xiàn),，在細(xì)胞大多為上皮狀態(tài)的原發(fā)腫瘤內(nèi),，小部分腫瘤細(xì)胞經(jīng)歷了EMT。值得注意的是,，肺癌轉(zhuǎn)移灶主要是由維持上皮表型的非EMT腫瘤細(xì)胞構(gòu)成,，通過(guò)miR-200過(guò)表達(dá)抑制EMT并未影響肺癌轉(zhuǎn)移灶形成,，EMT細(xì)胞轉(zhuǎn)而顯著促成化療后復(fù)發(fā)肺癌轉(zhuǎn)移灶形成。由于減少增殖,、耐受凋亡及耐藥相關(guān)基因表達(dá)增加,，這些細(xì)胞在環(huán)磷酰胺治療中生存下來(lái)，而miR-200過(guò)表達(dá)可以破壞這種耐藥,。該研究表明EMT靶向策略結(jié)合傳統(tǒng)化療治療乳腺癌的潛力（Nature. 2015;527:472-476. DOI: 10.1038/nature15748）,。

　　2017年7月，英國(guó)《自然》發(fā)表美國(guó)麻省理工學(xué)院,、普林斯頓大學(xué)、圣路易斯華盛頓大學(xué),、賓夕法尼亞大學(xué),、圣迭戈加利福尼亞大學(xué)、德國(guó)埃爾朗根紐倫堡大學(xué),、西班牙米格爾埃爾南德斯大學(xué)的短篇通訊,，進(jìn)一步探討了上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）在乳腺癌轉(zhuǎn)移中發(fā)揮的作用。

　　雖然2015年康奈爾大學(xué)等在兩個(gè)小鼠模型發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞可以在不激活EMT進(jìn)程的前提下進(jìn)行轉(zhuǎn)移,，但是這些證據(jù)（證明EMT進(jìn)程未在原發(fā)性腫瘤中表達(dá)）并不充分,，EMT的作用并非單一的，相反代表了一系列相關(guān)的細(xì)胞生物學(xué)進(jìn)程,，其中每個(gè)進(jìn)程都會(huì)賦予上皮細(xì)胞某些間充質(zhì)性狀,，這些變化包括：EMT可以通過(guò)多種替代轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)誘導(dǎo)；激活EMT進(jìn)程的細(xì)胞通常只會(huì)進(jìn)行到部分完全間充質(zhì)狀態(tài),，獲得的也只是部分不同間充質(zhì)標(biāo)記物,，并且這種不完全性和可逆性質(zhì)也被證明對(duì)轉(zhuǎn)移至關(guān)重要；EMT進(jìn)程在不同的組織中可能通過(guò)不同的方式表現(xiàn)出來(lái),。2015年康奈爾大學(xué)等的研究存在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和觀察上的潛在缺陷,，比如采用的Fsp1-cre轉(zhuǎn)基因，雖然該研究認(rèn)為Fsp1是EMT起始的關(guān)鍵看家基因,，但是許多研究證據(jù)表明Fsp1不是所有EMT進(jìn)程的組成部分,。此外，從殘留轉(zhuǎn)移性病變標(biāo)本提取基因組DNA的PCR分析未能檢測(cè)到Cre重組Snail等位基因,，這表明這些殘留轉(zhuǎn)移可能由于原發(fā)腫瘤細(xì)胞Snail基因不完全缺失而導(dǎo)致,。2016年11月，英國(guó)《自然》旗下《細(xì)胞生物學(xué)》發(fā)表中國(guó)藥科大學(xué),、密歇根大學(xué),、贛南醫(yī)學(xué)院、上海師范大學(xué),、東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院,、美國(guó)達(dá)納法伯癌癥研究所、哈佛大學(xué)陳曾熙公共衛(wèi)生學(xué)院的研究證實(shí)上述說(shuō)法，該研究發(fā)現(xiàn)Snail1可以抑制野生型p53在乳腺癌中的抗增殖,、促凋亡作用,，提供了EMT轉(zhuǎn)錄因子Snail在乳腺癌轉(zhuǎn)移中關(guān)鍵作用的直接遺傳證據(jù)（Nat Cell Biol. 2016;18:1221-1232. DOI: 10.1038/ncb3425）。因此,，乳腺癌的轉(zhuǎn)移確實(shí)依賴于EMT進(jìn)程,，EMT轉(zhuǎn)移理論依然可行。

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• 中美學(xué)者發(fā)現(xiàn)抑制抗增殖和促凋亡作用的重要因子

　　對(duì)此,，英國(guó)《自然》發(fā)表康奈爾大學(xué)和紐約科學(xué)院的回應(yīng)表示,，根據(jù)EMT譜系追蹤模型，EMT并非遠(yuǎn)處癌轉(zhuǎn)移的必需條件,，但是也發(fā)現(xiàn)了化療情況下EMT在轉(zhuǎn)移性復(fù)發(fā)中的作用,，這與既往胰腺癌模型中的發(fā)現(xiàn)一致，未來(lái)通過(guò)創(chuàng)新技術(shù),，將會(huì)獲得更多關(guān)于EMT作用的新發(fā)現(xiàn),，不過(guò)需要考慮腫瘤轉(zhuǎn)移的多種方式，比如集群移徙和入侵,。

Nature. 2017 Jul 6;547(7661):E1-E3.

Upholding a role for EMT in breast cancer metastasis.

Ye X, Brabletz T, Kang Y, Longmore GD, Nieto MA, Stanger BZ, Yang J, Weinberg RA.

Whitehead Institute for Biomedical Research, Cambridge, Massachusetts, USA; Ludwig/MIT Center for Molecular Oncology, Cambridge, Massachusetts, USA; EFAU University of Erlangen-Nuernberg, Erlangen, Germany; Princeton University, Princeton, New Jersey, USA; Washington University, St Louis, Missouri, USA; Universidad Miguel Hernández, San Juan de Alicante, Spain; University of Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania, USA; University of California, San Diego, La Jolla, California, USA; Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, Massachusetts, USA.

PMID: 28682326

DOI: 10.1038/nature22816

Nature. 2017 Jul 6;547(7661):E5-E6.

Fischer et al. reply.

Fischer KR, Altorki NK, Mittal V, Gao D.

Weill Cornell Medical College of Cornell University, New York, New York, USA; The New York Academy of Science, New York, New York, USA.

PMID: 28682327

DOI: 10.1038/nature22817