黃小彥,，池瑞霞，劉銘　

李景曦,，曾婉姍,，謝文杰

澳門仁伯爵綜合醫(yī)院　　　

新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院

香港中文大學(xué)威爾斯醫(yī)院　

　　乳腺癌是一種高度異質(zhì)性腫瘤，這種異質(zhì)性體現(xiàn)在不同腫瘤類型之間以及同一腫瘤內(nèi)部之間等多層次的差異,，亦表現(xiàn)在傳統(tǒng)的組織病理分型/免疫組織化學(xué)（IHC）特征的分型和近期依據(jù)基因表達(dá)譜（GEP）的分子分型上【1】,。根據(jù)最新版WHO分類，基于不同的生長方式,、組織學(xué)結(jié)構(gòu)和細(xì)胞學(xué)形態(tài),，乳腺癌可分為21種不同的組織學(xué)類型【2】。不同類型的腫瘤具有不同的組織學(xué)形態(tài),、基因表達(dá)及預(yù)后特征,。使用分子分型可將乳腺癌分為不同的亞型，包括表達(dá)雌激素受體（ER）相關(guān)因子的亞型（管腔型）,、表達(dá)人類表皮生長因子受體2（HER2）相關(guān)通路因子的亞型（HER2過表達(dá)亞型）和表達(dá)基底因子但不表達(dá)激素受體通路的基底樣乳腺癌（BLBC）亞型,。在日常應(yīng)用中，依據(jù)GEP分析的分子分型常常被IHC分型所替代。通過IHC分型方法【3】,，乳腺癌被劃分為激素受體（ER,、PR）陽性組和陰性組，后者根據(jù)HER2表達(dá)情況進(jìn)一步分為HER2過表達(dá)乳腺癌和三陰性（ER,、PR,、HER2陰性）乳腺癌（TNBC）。2013年,，圣加倫國際乳腺癌會議專家組再次確認(rèn)IHC分類法,，以乳腺癌IHC分型替代GEP分子分型：管腔A型（ER陽性，PR≥20%,，HER2陰性,，Ki-67＜20%）；管腔B型（ER陽性,，PR＜20%和/或HER2陽性和/或Ki-67≥20%）,；HER2過表達(dá)型（ER陰性，PR陰性,，HER2陽性）；基底樣型（ER陰性,，PR陰性,，HER2陰性）【4】。盡管這種IHC分類方法便于使用,，但與GEP分型并不完全一致【4,5】,。

　　在對乳腺癌的常規(guī)評估中，ER,、PR,、HER2和Ki-67的免疫組織化學(xué)檢測以及腫瘤的組織學(xué)類型、組織學(xué)分級,、腫瘤分期,、脈管浸潤和淋巴結(jié)情況都是作為判斷預(yù)后和指導(dǎo)臨床治療的重要參數(shù)【6】。在多種分子分型中,，BLBC因其預(yù)后差,、對內(nèi)分泌治療和靶向治療不敏感、缺乏有效的治療方法而成為臨床研究的重點(diǎn),。通過GEP分析劃分的BLBC占所有乳腺癌的15%【7】,。大約85%的BLBC為ER、PR和HER2陰性（三陰性）【8】,。盡管GEP分析是BLBC診斷的金標(biāo)準(zhǔn),，但在常規(guī)工作中難以應(yīng)用，而是普遍使用ER、PR和HER2三陰性表達(dá)的IHC方法替代【9】,。TNBC占所有乳腺癌的10%～20%,，好發(fā)于年輕患者【10】，多為高級別腫瘤【11】,，具有較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險,，通常在診斷3～5年內(nèi)死亡【12】。TNBC是一組異質(zhì)性腫瘤,，包含不同的組織學(xué)類型,，多數(shù)為高級別非特殊類型浸潤性導(dǎo)管癌，其他類型包括化生性癌,、具有髓樣特征的癌,、“大汗腺”癌，還包括腺樣囊性癌和分泌性癌等預(yù)后良好的類型,，每種類型均有不同的形態(tài)和生物學(xué)行為,。多數(shù)TNBC可表達(dá)基底樣標(biāo)志物。

　　雖然三陰性可用作替代定義BLBC,，但TNBC和BLBC并不完全吻合,。PAM50基因固有亞型分析顯示，TNBC中1.6%為管腔A型,，3.2%為管腔B型,，9.1%為HER2過表達(dá)，只有86.1%為BLBC【13】,。即使釆用5種IHC標(biāo)志物（ER陰性,、PR陰性、HER2陰性,、CK5/6陽性和/或表皮生長因子受體[EGFR]陽性）替代定義BLBC,，與使用GEP分析相比較，IHC替代因子敏感性為76%～79%,，特異性為72%～100%【13,14】,。由此可見，IHC定義BLBC并不準(zhǔn)確,，建立準(zhǔn)確的IHC替代已成為熱點(diǎn),。越來越多的研究關(guān)注IHC替代因子，如CK5/6或CK17【15】,、CK5/6或P-鈣黏著蛋白（鈣黏素）【16】,、CK5/6或CK14【17】均提示基底樣分化，不同的因子具有不同程度的準(zhǔn)確性,。EGFR和CKIT【13】同樣與BLBC相關(guān),。另外一些標(biāo)志物如p63、平滑肌肌動蛋白（SMA）、陷窩蛋白和周期蛋白E也越來越多的被提出,，盡管這些因子沒有被納入最新的美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）指南,，但它們對輔助分型、預(yù)后評估和治療都有重要作用,。在此簡要地回顧幾種較為重要的基底樣標(biāo)志物,。

　　一、αB-晶體蛋白

　　α-晶體蛋白基因包括2種：αA和αB,。人類αB基因位于第11號染色體,，編碼175個氨基酸殘基蛋白。αA-晶體蛋白主要存在于晶狀體,，其他組織中數(shù)量極少,。αB-晶體蛋白蛋白則普遍存在【18-20】。過去10年研究發(fā)現(xiàn),，αB-晶體蛋白高表達(dá)于神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ㄈ鐏啔v山大病【21】、帕金森病【22】）及其他疾?。ㄈ缒X惡性腫瘤,、腎細(xì)胞癌和乳腺癌相關(guān)疾病）,。αB-晶體蛋白是小熱休克蛋白家族成員,，它通過雙重職能保護(hù)細(xì)胞免受損傷，一方面作為分子伴侶維持蛋白質(zhì)內(nèi)穩(wěn)態(tài),，另一方面通過抑制胱天蛋白酶-3活化和氧化應(yīng)激防止細(xì)胞死亡【23-27】。近年來研究顯示,，αB-晶體蛋白可以抑制細(xì)胞失巢凋亡,，提高內(nèi)皮細(xì)胞/星形膠質(zhì)細(xì)胞共培養(yǎng)血腦屏障體外模型滲透能力，誘導(dǎo)免疫缺陷小鼠TNBC向肺和腦轉(zhuǎn)移【28,29】,。在乳腺癌中,，無論在蛋白還是基因水平，αB-晶體蛋白尤其與TNBC密切相關(guān),，而在正常乳腺組織,、乳腺增生性病變及乳腺原位癌中，αB-晶體蛋白僅表達(dá)于肌上皮細(xì)胞,。近來已普遍使用IHC方法檢測BLBC和TNBC中αB-晶體蛋白的表達(dá),，其在BLBC中表達(dá)率為45%～56%。αB-晶體蛋白的高表達(dá)（68%）也可見于化生性癌【30】,，表明αB-晶體蛋白在腫瘤亞分型上是具有高度敏感性和特異性的標(biāo)志物【31,32】,。基因芯片技術(shù)顯示αB-晶體蛋白在BLBC中能夠持續(xù)性表達(dá)【33】，其表達(dá)揭示該腫瘤對新輔助化療不敏感且預(yù)后較差【34,35】,。通過對855例有首次轉(zhuǎn)移部位資料的乳腺腫瘤患者行全基因表達(dá)檢測【36】,，發(fā)現(xiàn)αB-晶體蛋白可以作為一種獨(dú)立的預(yù)測因子，該因子陽性患者更容易出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移,，且陽性腦轉(zhuǎn)移患者比陰性患者預(yù)后差【32,33】,。

　　二、叉頭蛋白轉(zhuǎn)錄因子C1

　　叉頭蛋白轉(zhuǎn)錄因子C1（FOXC1）是FOX家族成員中的一種轉(zhuǎn)錄因子,，同家族其他成員一樣,，其表達(dá)與多個器官的正常發(fā)育密切相關(guān)【37-42】。此外,，F(xiàn)OXC1通過Notch-VEGF信號通路在血管的形成和成熟過程中發(fā)揮重要作用【43,44】,。FOXC1的異常表達(dá)與多個臟器腫瘤相關(guān)，包括乳腺,、肝臟,、前列腺、腦,、肺,、結(jié)腸、胰腺,、皮膚,、宮頸、卵巢,、口腔,、血液系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)，揭示該因子在腫瘤發(fā)生過程中占據(jù)重要地位,。FOXC1表達(dá)于正常乳腺終末導(dǎo)管小葉單位和導(dǎo)管原位癌的肌上皮細(xì)胞,，在部分TNBC中也有表達(dá)，且FOXC1核陽性表達(dá)與TNBC密切相關(guān)【45】,。在乳腺癌中,，F(xiàn)OXC1過表達(dá)預(yù)示患者預(yù)后較差【46,47】。有報道顯示FOXC1可通過增強(qiáng)基底樣標(biāo)志物P-鈣黏著蛋白表達(dá)及降低上皮標(biāo)志物E-鈣黏著蛋白表達(dá)誘發(fā)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）,，尤其在MDA-MB-231BLBC細(xì)胞中FOXC1過表達(dá)（包含中等水平的內(nèi)源性FOXC1）,，由此增強(qiáng)乳腺癌增殖、遷移和侵襲,，這些數(shù)據(jù)均表明FOXC1能夠誘發(fā)BLBC細(xì)胞侵襲性表型【48,50】,。

　　進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)OXC1在BLBC呈現(xiàn)特異性高表達(dá)【48】,。在一組乳腺癌研究中,，F(xiàn)OXC1核強(qiáng)陽性表達(dá)見于TNBC,，且該類TNBC表達(dá)基底樣細(xì)胞角蛋白（CK5/6陽性和/或CK14陽性），而在非TNBC中不表達(dá),。FOXC1與基底樣角蛋白的表達(dá)密切相關(guān),，在CK5/6和/或CK14陽性的TNBC中敏感性為81%，特異性為80%【51】,。一項(xiàng)獨(dú)立的甲醛固定,、石蠟包埋乳腺癌樣本研究顯示，通過雙重方法（IHC和/或熒光定量逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)[qRT-PCR]）檢測FOXC1表達(dá)可以準(zhǔn)確識別BLBC（AUC=0.88）,，由此證實(shí)通過基因芯片（AUC=0.90）和qRT-PCR（AUC=0.88）檢測FOXC1來識別BLBC優(yōu)于PAM50基因檢測,，上述結(jié)果提示單獨(dú)檢測FOXC1表達(dá)能夠較好的識別BLBC，且該因子可作為預(yù)測腦轉(zhuǎn)移發(fā)生的一種標(biāo)志物【52】,。

　　三,、EMT

　　EMT是指腫瘤性上皮細(xì)胞通過表型和分子的改變轉(zhuǎn)化為具有間質(zhì)分化或干/祖細(xì)胞表型的一種復(fù)雜的生物學(xué)過程。形態(tài)學(xué)上,，EMT是由立方/柱狀上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榧?xì)長,、梭形和纖維母細(xì)胞樣的間質(zhì)細(xì)胞，分子方面表現(xiàn)為黏附性分子的丟失和間質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物的獲得,，如E-鈣黏著蛋白表達(dá)的下降和N-鈣黏著蛋白,、波形蛋白和細(xì)胞蛋白酶表達(dá)的升高。EMT與細(xì)胞多能性,、基底樣譜系和治療失敗等因素有關(guān)【53】,。新近的基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)研究顯示，來源于正常乳腺干細(xì)胞的基因表達(dá)特性與claudin低表達(dá)型腫瘤相似,。EMT相關(guān)基因表達(dá)的改變與claudin低表達(dá)型腫瘤和化生性癌密切相關(guān)【47】,。TNBC伴有EMT標(biāo)志物（波形蛋白、SMA,、N-鈣黏著蛋白和鈣黏著蛋白-11）表達(dá)上調(diào),，包括細(xì)胞外基質(zhì)重塑和侵襲性相關(guān)蛋白（SPARC、層粘連蛋白和肌成束蛋白）過表達(dá),，同時上皮標(biāo)志物表達(dá)下調(diào)（E-鈣黏著蛋白和細(xì)胞角蛋白），這種現(xiàn)象優(yōu)先在基底樣表型乳腺癌中出現(xiàn),，由此將EMT與BLBC聯(lián)系起來【54】,。

　　1、E-鈣黏著蛋白：是一種跨膜糖蛋白,，該蛋白可與鄰近上皮細(xì)胞分泌的同型分子構(gòu)建成拉鏈?zhǔn)竭B接體【55,56】,。E-鈣黏著蛋白表達(dá)下調(diào)伴隨N-鈣黏著蛋白表達(dá)上調(diào)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞失黏附【57】，這種模式多在BLBC和HER2陽性腫瘤中出現(xiàn)【58】,，BLBC顯示N-鈣黏著蛋白高表達(dá),，尤其在血管豐富區(qū)域【56,57】,。N-鈣黏著蛋白上調(diào)（間質(zhì)標(biāo)志物）及E-鈣黏著蛋白表達(dá)減弱使腫瘤細(xì)胞運(yùn)動能力提高，從而導(dǎo)致臨床預(yù)后差【55,56】,。細(xì)胞極性與細(xì)胞連接的缺失及上皮成分的分解促進(jìn)癌的浸潤和轉(zhuǎn)移【59】,。EMT時腫瘤細(xì)胞蛋白酶產(chǎn)物參與周圍基底膜降解【56,60,61】，基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）14,、MMP9和ADAMTS1的表達(dá)在腫瘤基底膜的降解和腫瘤細(xì)胞的浸潤中發(fā)揮作用【60-63】,。

　　2、波形蛋白,、ZEB1及Sip1：波形蛋白在TNBC中的表達(dá)高于非TNBC【64】,。波形蛋白、Sip1和ZEB1在BLBC中表達(dá)高于非基底樣TNBC,。非TNBC中3種因子的表達(dá)與患者臨床病理學(xué)特征無相關(guān)性,，而在TNBC患者中，波形蛋白表達(dá)提示腫瘤細(xì)胞分化較差,。對于ZEB1因子,，腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)與該腫瘤高的組織學(xué)級別、血管侵犯和高T分期相關(guān),，而間質(zhì)細(xì)胞中的ZEB1表達(dá)與該腫瘤淋巴管和血管侵犯相關(guān),。Sip1核的高表達(dá)是無病生存的一種不利的預(yù)后因素。以上研究結(jié)果均提示EMT與TNBC,，尤其是BLBC密切相關(guān)【65】,。近年來研究表明EMT相關(guān)因子（波形蛋白、SMA,、骨粘連蛋白,、N-鈣黏著蛋白表達(dá)；E-鈣黏著蛋白缺失）,，EMT誘導(dǎo)因子（ZEB1和CD146）及乳腺癌干細(xì)胞標(biāo)志物（CD44陽性/CD24陰性和ALDH1）與TNBC臨床病理學(xué)特征和預(yù)后相關(guān),。波形蛋白、CD44陽性/CD24陰性和CD146在基底樣TNBC中的表達(dá)高于非基底樣TNBC,，CD146表達(dá)與EMT相關(guān)標(biāo)志物和CD44陽性/CD24陰性密切相關(guān),，而ZEB1表達(dá)只與SMA相關(guān)。波形蛋白,、SMA,、骨粘連蛋白和ZEB1的表達(dá)和E-鈣黏著蛋白缺失最常見于化生性癌。生存分析顯示,，EMT相關(guān)標(biāo)志物與患者的臨床預(yù)后無相關(guān)性,。然而，ZEB1的表達(dá)提示患者無病生存期短,，是一種獨(dú)立的預(yù)后因子,。這些發(fā)現(xiàn)揭示了EMT相關(guān)因子的表達(dá)可以預(yù)示TNBC特定亞型,，如化生性癌；ZEB1是預(yù)測TNBC預(yù)后的潛在生物標(biāo)志物【66】,。

　　四,、雄激素受體

　　雄激素受體（AR）是甾體類激素受體家族成員，其基因定位于X染色體q11-12,。AR表達(dá)于正常乳腺組織大汗腺化生細(xì)胞,，可能是乳腺癌中最常表達(dá)的甾類激素受體，表達(dá)率為60%～89%【67-70】,?；仡櫺匝芯堪l(fā)現(xiàn)AR在ER陽性和ER陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌中的表達(dá)具有不同的預(yù)后意義。在ER陽性乳腺癌中,，AR表達(dá)見于67%～88%的病例【70-72】,，其表達(dá)與低病死率相關(guān)【72】。在ER陰性乳腺癌中,，AR表達(dá)見于12%～50%的病例,，主要在分子大汗腺型乳腺癌中高表達(dá)【72-74】，且與低存活率相關(guān)【70,75】,。TNBC中,，AR表達(dá)率為10%～32%【76,77】，這些病例可被劃分為獨(dú)特的管腔雄激素受體（LAR）亞型,。LAR亞型激素調(diào)節(jié)信號通路和雌/雄激素代謝信號通路不同于其他亞型腫瘤,，DNA拷貝數(shù)分析顯示LAR亞型腫瘤生物學(xué)行為也不同于TNBC其他亞型【78】。鑒于LAR亞型獨(dú)特的生物學(xué)途徑,，其治療理論上優(yōu)先選用管腔雄激素阻斷,，并有望成為LAR腫瘤治療的靶點(diǎn)。

　　一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)評估了比卡魯胺（一種AR阻斷劑）的效果,，424例TNBC患者中51例（12%）AR陽性,，AR陽性患者臨床獲益率（CBR）為19%，支持雄激素阻斷在臨床上可用于AR陽性TNBC【73】,。另一項(xiàng)關(guān)于恩他沙胺（另一種AR抑制劑）的試驗(yàn)中【79】,，75例AR陽性（AR≥10%）晚期TNBC患者的CBR為35%。此外,，56例AR陽性分子特征患者的CBR為39%,，而62例陰性特征患者的CBR為11%。這兩項(xiàng)研究提供了AR阻滯使AR陽性TNBC患者臨床獲益的證據(jù),。除此之外，AR陽性TNBC患者常會出現(xiàn)PIK3CA基因突變,，此時PI3K抑制劑在治療AR陽性的TNBC時可能更加有效【80】,。PI3K抑制劑和AR阻滯聯(lián)合治療將會成為今后研究的重點(diǎn),。

　　五、腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞及相關(guān)標(biāo)志物

　　新近,，免疫系統(tǒng)對腫瘤應(yīng)答反應(yīng)和預(yù)后的影響成為研究熱點(diǎn),，免疫系統(tǒng)調(diào)控治療已被用于臨床。研究顯示,，腫瘤內(nèi)或腫瘤周圍淋巴細(xì)胞浸潤是臨床預(yù)后的重要標(biāo)志物【81】,。免疫細(xì)胞浸潤最常見于TNBC和HER2陽性乳腺癌【82】，且腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）水平增高提示預(yù)后良好,，在TNBC中尤其是這樣【83,84】,。在HE染色切片中觀察TIL很容易，腫瘤中TIL可分為腫瘤周邊間質(zhì)組織內(nèi)淋巴細(xì)胞浸潤（間質(zhì)TIL）和腫瘤巢內(nèi)淋巴細(xì)胞浸潤（腫瘤內(nèi)TIL）,，二者水平高度相關(guān),，對鉑類新輔助化療藥物病理完全緩解（pCR）有一定預(yù)測價值【85】，并且是TNBC良好的預(yù)后因素【86】,。新近一項(xiàng)薈萃分析納入2987例早期乳腺癌,，中位隨訪時間超過113個月，發(fā)現(xiàn)腫瘤TIL增高能夠降低患者30%復(fù)發(fā)風(fēng)險,、22%遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率和34%的病死率,。此外，TIL每增加10%,，復(fù)發(fā),、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或病死率降低約15%～20%【86】。另一項(xiàng)薈萃分析納入25個已發(fā)表的研究,，22964例患者的資料表明TIL不是提示乳腺癌總體人群無病生存率和總生存率的預(yù)后標(biāo)志物,，但可以改善TNBC患者的無病生存率（HR=0.82；95%CI=0.76～0.88）和總生存率（HR=0.79,；95%CI=0.71～0.87）【87】,。HE診斷中推薦以連續(xù)變量評估間質(zhì)TIL，因其具有更好的再現(xiàn)性,。新近出版了一項(xiàng)更為標(biāo)準(zhǔn)化的評分方法詳細(xì)指南【88】可供參考,。TIL由不同的淋巴細(xì)胞亞群組成，其中T細(xì)胞占主導(dǎo)優(yōu)勢（75%）,，還包含少許B細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞【89】,。TIL亞群中，CD8陽性淋巴細(xì)胞能夠改善乳腺癌整體人群的無病生存率（HR=0.69,；95%CI=0.56～0.84）和乳腺癌特異性生存率（HR=0.78,；95%CI=0.71～0.86），而FOXP3陽性淋巴細(xì)胞能夠降低患者的無病生存率（HR=1.47,；95%CI=1.01～2.05）和總生存率（HR=1.50,；95%CI=1.15～1.97）,。在ER陰性腫瘤中，CD8陽性淋巴細(xì)胞也能夠改善患者的特異性生存期,。TIL和TIL亞群有望成為乳腺癌,，特別是TNBC的預(yù)后相關(guān)標(biāo)志物【87】。

　　TIL與新輔助化療應(yīng)答反應(yīng)也具有相關(guān)性【90】,。TIL與TNBC的強(qiáng)相關(guān)性揭示該亞型有免疫系統(tǒng)積極參與,，這一點(diǎn)為TNBC免疫治療提供了強(qiáng)有力的支持。程序性死亡分子1（PD-1）/程序性死亡配體1（PD-L1）位點(diǎn)拮抗劑對乳腺癌的治療已在測試階段,。已有2項(xiàng)臨床試驗(yàn)評估了TNBC患者PD-1/PD-L1阻斷的功效,，一項(xiàng)Ⅰ期研究顯示，在至少5%腫瘤表達(dá)PD-L1的21例患者中應(yīng)用抗PD-L1抗體MPDL3280A,，總緩解率為19%【91】,。另一項(xiàng)納入32例晚期TNBC患者的Ⅰ期臨床試驗(yàn)，對腫瘤內(nèi)或間質(zhì)中淋巴細(xì)胞PD-L1著色的腫瘤使用MK-3475,，總緩解率為18.5%（27例患者中有5例可評價）【92】,。惡性黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌和腎細(xì)胞癌中PD-L1過表達(dá)與使用PD-1/PD-L1阻斷劑獲得良好緩解顯著相關(guān),。然而,，在這2項(xiàng)小樣本量乳腺癌研究中，沒有發(fā)現(xiàn)高水平PD-L1與改善緩解率的相關(guān)性【92】,。目前,，尚沒有建立PD-L1作為預(yù)測指標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)化評估方法，不同的試驗(yàn)使用不同的截斷值和抗體,。PD-L1表達(dá)是一個動態(tài)過程,，因此單個時間點(diǎn)的評估可能無法反映演進(jìn)過程的免疫應(yīng)答反應(yīng)【93】。

　　六,、Ki-67

　　Ki-67是一種增殖核抗原,，表達(dá)于細(xì)胞周期的各個階段，包括G1,、S和M期,，但G0期不表達(dá)。在乳腺癌中,，高Ki-67指數(shù)通常提示更高的組織學(xué)級別,，生物學(xué)行為更具有侵襲性，但該類腫瘤可能對化療更敏感【94】,。由于臨床評估重復(fù)性差,、腫瘤的異質(zhì)化、評估方法有效性的變化及不同類型標(biāo)本缺乏標(biāo)準(zhǔn)化（如穿刺標(biāo)本、腫瘤完整切除標(biāo)本,、組織基因芯片標(biāo)本）,，目前Ki-67沒有標(biāo)準(zhǔn)的截斷值來區(qū)分“高Ki-67”與“低Ki-67”【95】。高Ki-67標(biāo)志物的閾值范圍為3.5%～35%【96】,，常用的截斷值包括10%【97】、14%【98】和20%【4】,。在對357例患者PAM50內(nèi)在亞型分型研究中,，作者提出14%可作為區(qū)分管腔A型與管腔B型乳腺癌的截斷值，盡管分類錯誤率高達(dá)25%【98】,。一般來講,，TNBC中Ki-67的表達(dá)高于非TNBC【99】，Ki-67可能有助于將不同化療反應(yīng)的TNBC進(jìn)一步分類,，對于非病理完全緩解患者,，治療后Ki-67的顯著降低可提示良好的預(yù)后【100】。

　　七,、結(jié)論

　　乳腺癌存在顯著異質(zhì)性,，在不同腫瘤類型中，TNBC的治療仍然具有挑戰(zhàn)性,，因其對常用的激素治療和HER2靶向治療不敏感,。即使在TNBC組內(nèi)，也存在具有不同生物學(xué)行為和預(yù)后的不同亞型,。在個體化治療和特定靶向治療的時代,，TNBC及其特定亞型缺乏顯著和明確的靶點(diǎn)，使得這些腫瘤成為深入研究的主題,。目前有許多潛在標(biāo)志物,，其中一些有望成為治療的潛在靶點(diǎn)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)αB-晶體蛋白是BLBC和TNBC的特異性標(biāo)志物,，其表達(dá)與患者化療拮抗性和預(yù)后較差相關(guān),。FOXC1是BLBC高度敏感和特異的IHC標(biāo)志物，并且與乳腺癌患者的不良預(yù)后相關(guān),。EMT途徑可能在TNBC中激活,，導(dǎo)致EMT因子（波形蛋白、SMA,、N-鈣黏著蛋白和鈣黏著蛋白-11）上調(diào),，參與細(xì)胞外基質(zhì)重塑和浸潤相關(guān)蛋白過表達(dá)（SPARC、層粘連蛋白和肌成束蛋白）和降低上皮標(biāo)志物（E-鈣黏著蛋白和細(xì)胞角蛋白）表達(dá),，這些改變也與TNBC患者的不良預(yù)后相關(guān),。AR在乳腺癌中常表達(dá)，但是不同ER狀態(tài)的腫瘤預(yù)后不同。在ER陽性乳腺癌中,，AR表達(dá)與預(yù)后良好相關(guān),，而在ER陰性乳腺癌中，AR表達(dá)與預(yù)后不良相關(guān),。因此,，AR是治療TNBC及其他ER陰性乳腺癌的潛在靶點(diǎn)。TIL在TNBC治療中的研究令人興奮,，強(qiáng)有力且統(tǒng)一的證據(jù)表明TNBC患者TIL增加能夠極大的改善預(yù)后,，更重要的是，生存獲益似乎以劑量依賴性方式隨TIL增加,。進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中,，其中一些標(biāo)志物藥物靶點(diǎn)極有可能成為我們對抗乳腺癌的武器。

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原文參見：中華病理學(xué)雜志. 2017;46(1):2-8.