內(nèi)分泌治療是激素受體陽(yáng)性乳腺癌早期輔助治療或晚期治療的重要手段,。然而對(duì)于不同絕經(jīng)狀態(tài)、不同復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)乳腺癌的具體治療策略仍有較多困惑,。在近日召開(kāi)的上海國(guó)際乳腺癌論壇上,，SOFT研究的主要研究者之一、來(lái)自澳大利亞彼得·麥卡勒姆癌癥中心的普魯?shù)墙z·弗朗西斯（Prudence Francis）教授和英國(guó)諾丁漢大學(xué)皇家德比醫(yī)院約翰·羅伯遜（John Robertson）通過(guò)對(duì)SOFT研究,、SOFT-TXET研究的聯(lián)合分析及FALCON研究重要數(shù)據(jù)的解讀,，深入探討了絕經(jīng)前激素受體陽(yáng)性早期乳腺癌及絕經(jīng)后激素受體陽(yáng)性晚期乳腺癌的內(nèi)分泌治療策略。現(xiàn)將會(huì)議主要內(nèi)容報(bào)道,，以饗讀者,。

絕經(jīng)前激素受體陽(yáng)性早期乳腺癌的內(nèi)分泌治療

　　對(duì)于絕經(jīng)前激素受體陽(yáng)性乳腺癌患者的輔助治療，早期乳腺癌試驗(yàn)協(xié)作組（EBCTCG）研究顯示,，5年他莫昔芬（TAM）能顯著降低年齡＜45歲,、絕經(jīng)前激素受體陽(yáng)性早期乳腺癌的患者15年的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及死亡風(fēng)險(xiǎn)。

　　卵巢功能抑制（OFS）是另一種重要的內(nèi)分泌治療手段,。既往已知患者在化療后發(fā)生誘導(dǎo)的卵巢抑制（絕經(jīng)）,，其復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)降低，然而化療誘導(dǎo)的絕經(jīng)并不常見(jiàn)于＜35歲女性,，這意味著年輕患者在化療結(jié)束后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)仍相對(duì)較高,。

　　對(duì)于這類絕經(jīng)前高風(fēng)險(xiǎn)患者，在TAM或芳香化酶抑制劑（AI）基礎(chǔ)上加用OFS可否提高治療效果,？卵巢功能抑制相關(guān)的研究（SOFT研究,、TEXT研究）解答了這一問(wèn)題,。

　　SOFT研究在（新）輔助化療結(jié)束后仍然處于絕經(jīng)前的激素受體陽(yáng)性早期乳腺癌患者中，比較了OFS聯(lián)合TAM5年,、OFS聯(lián)合AI5年或單用TAM5年三種不同干預(yù)措施,，共納入3047例受試者，中位隨訪5.6年,。

　　結(jié)果顯示,，對(duì)于總?cè)巳簛?lái)講，將OFS加入TAM未獲明顯益處（P=0.10）,；對(duì)于絕經(jīng)前未經(jīng)化療的低危（90%患者年齡≥40歲,，91%患者淋巴結(jié)為陰性，85%患者腫瘤大小≤2cm,，41%患者腫瘤分級(jí)為1級(jí)）患者,，三種策略的5年無(wú)乳腺癌間期（BCFI）及無(wú)遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)間期（DRFI）相當(dāng)，提示單純TAM治療已足夠獲益,；對(duì)于絕經(jīng)前經(jīng)化療的高?；颊?，相比TAM單藥,，OFS聯(lián)合TAM或AI的5年BCFI絕對(duì)獲益有4.5%和7.7%，后者5年DRFI絕對(duì)獲益有4.2%,，提示加入OFS有望提高高?；颊叩墨@益。且對(duì)于接受化療且＜35歲的高?；颊?，OFS聯(lián)合AI治療的獲益最多，5年復(fù)發(fā)率僅為1/6,，低于TAM單藥組（1/3）和TAM聯(lián)合OFS組（1/5）,。

　　基于以上研究證據(jù)，弗朗西斯教授認(rèn)為,，目前更傾向在＜35歲早期激素受體陽(yáng)性乳腺癌患者中推薦OFS治療,；如果患者無(wú)法耐受OFS＋AI，亦可考慮OFS＋TAM,；年輕患者在計(jì)劃使用AI時(shí),，為確保AI療效需要加用OFS。目前,，不同內(nèi)分泌治療策略對(duì)總生存（OS）的影響并未顯現(xiàn),，還需延長(zhǎng)隨訪時(shí)間。

　　弗朗西斯教授對(duì)SOFT研究總結(jié)道,，對(duì)于絕經(jīng)前激素受體陽(yáng)性早期乳腺癌,，應(yīng)根據(jù)患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)給予不同治療決策,。依據(jù)研究結(jié)果，對(duì)于具有較高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),、需要輔助化療并保持絕經(jīng)前激素水平的患者,，OFS聯(lián)合AI或TAM能降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

　　TEXT研究與SOFT研究設(shè)計(jì)相似,，由于事件的發(fā)生率相對(duì)較低,，研究者對(duì)兩項(xiàng)研究進(jìn)行了聯(lián)合分析。分析結(jié)果顯示,，OFS＋AI相比OFS＋TAM進(jìn)一步降低無(wú)病生存（DFS）相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)28%（P=0.0002）,，且無(wú)論淋巴結(jié)陽(yáng)性與否均可從OFS＋AI的聯(lián)合治療中獲益。對(duì)于部分未化療的患者,，單純內(nèi)分泌治療療效顯著,，OFS＋AI的5年BCFI＞97%；對(duì)于接受化療的患者,，OFS＋AI較OFS＋TAM的5年BCFI絕對(duì)獲益達(dá)5.5%（TEXT研究）和3.9%（SOFT研究）,，5年DRFI絕對(duì)獲益為2.6%（TEXT研究）和3.4%（SOFT研究）。

　　聯(lián)合分析表明,，與OFS＋TAM相比,，OFS＋AI顯著改善了絕經(jīng)前HR陽(yáng)性早期乳腺癌的DFS、BCFI及DRFI,。OFS＋AI治療的不良反應(yīng)與絕經(jīng)后女性使用AI類似,。

　　此外對(duì)于未化療的患者，無(wú)論是管腔（Luminal）A型或管腔B型,，增加OFS對(duì)療效并無(wú)顯著影響,；對(duì)于經(jīng)化療的患者，管腔B型接受OFS＋AI的治療獲益大于管腔A型患者,。

　　總之,，結(jié)合臨床病理因素（年齡、淋巴結(jié)狀態(tài),、腫瘤大小及分期,、激素受體狀態(tài)及Ki67狀態(tài)等）評(píng)估疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，有助于絕經(jīng)前激素受體陽(yáng)性早期乳腺癌輔助治療的選擇,。對(duì)具有高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者,，OFS＋AI相比OFS＋TAM或單獨(dú)使用TAM，是更為有效的治療方案,。

絕經(jīng)后激素受體陽(yáng)性晚期乳腺癌的內(nèi)分泌治療

　　羅伯遜教授在報(bào)告中指出,，TAM曾是絕經(jīng)后晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療的一線藥物，隨后北美研究,、TARGET等研究證實(shí),，AI較TAM能延長(zhǎng)患者至疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）,，由此確立了AI的一線治療地位。而新型雌激素受體（ER）下調(diào)劑氟維司群不僅能阻斷,、下調(diào)并降解ER,，也沒(méi)有類雌激素樣激動(dòng)作用，為絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者的內(nèi)分泌治療提供了新選擇,。

　　何為最佳的序貫內(nèi)分泌治療方案目前仍是未知,，因此臨床上應(yīng)優(yōu)先選擇最有效的治療藥物。0020/0021研究顯示,，氟維司群250mg二線治療晚期乳腺癌的療效不劣于阿那曲唑1mg,，兩組間TTP與OS相當(dāng)。CONFIRM研究表明,，二線使用氟維司群500mg相比250mg可以顯著延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期[PFS,，風(fēng)險(xiǎn)比（HR）=0.80，P=0.006]和OS（HR=0.81,，P=0.016）,。

　　基于這些結(jié)論我們推測(cè)，氟維司群500mg的療效可能優(yōu)于阿那曲唑,，而FIRST研究證實(shí)了這一推測(cè),。研究結(jié)果顯示，相比阿那曲唑,，氟維司群一線治療晚期乳腺癌的OS（HR=0.70,，P=0.04）和PFS（HR=0.66，P=0.01）均顯著延長(zhǎng),。在剛剛召開(kāi)的2016年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）年會(huì)中，公布的Ⅲ期臨床FALCON研究進(jìn)一步驗(yàn)證了Ⅱ期FIRST研究的結(jié)論,。

　　FALCON這項(xiàng)隨機(jī),、雙盲、國(guó)際多中心研究在未經(jīng)內(nèi)分泌治療的,、絕經(jīng)后ER陽(yáng)性和（或）孕激素受體（PR）陽(yáng)性,、人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）陰性晚期乳腺癌患者中頭對(duì)頭比較了氟維司群500mg和阿那曲唑的療效。

　　結(jié)果顯示,，與阿那曲唑治療組相比,，氟維司群能夠顯著改善患者PFS（16.6個(gè)月對(duì)13.8個(gè)月，HR=0.797,，P=0.0486）,。無(wú)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移亞組的患者療效最佳，PFS可延長(zhǎng)8.5個(gè)月（HR=0.59,，P＜0.01）,。

　　次要研究終點(diǎn)也支持了主要終點(diǎn)的結(jié)論,，客觀緩解率（ORR）、緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）,、臨床獲益率（CBR）,、臨床獲益持續(xù)時(shí)間（DoCB）、生活質(zhì)量評(píng)分等次要終點(diǎn)均傾向于氟維司群組更優(yōu),，OS成熟度僅為31%,，需要繼續(xù)隨訪。此外,，兩組的不良反應(yīng)及嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率無(wú)顯著差異,，未見(jiàn)任何與治療藥物相關(guān)的死亡發(fā)生。

　　FALCON研究證實(shí),，相比阿那曲唑,，氟維司群是更有效的晚期乳腺癌一線治療藥物，為絕經(jīng)后激素受體陽(yáng)性晚期乳腺癌的內(nèi)分泌治療提供了新依據(jù),?？v覽一系列晚期乳腺癌一線治療的有效性研究，AI的療效優(yōu)于TAM,，而氟維司群的療效又優(yōu)于AI,，因此氟維司群應(yīng)是晚期乳腺癌最有效的一線治療藥物。

　　至于在AI基礎(chǔ)上的聯(lián)合用藥策略,，羅伯遜教授認(rèn)為,，雖然PALOMA-2研究得到了陽(yáng)性結(jié)果，但試驗(yàn)組較多且較嚴(yán)重的血液不良反應(yīng)及增加的醫(yī)療支出令人擔(dān)憂,，此外,，尚無(wú)法確定需要聯(lián)合應(yīng)用CDK4/6抑制劑的患者群體。而就目前證據(jù)而言,，氟維司群500mg無(wú)論是一線還是二線應(yīng)用,，均可改善患者的CBR。

　　羅伯遜教授最后總結(jié)道,，在上世紀(jì)90年代,，絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者的內(nèi)分泌治療順序依次為TAM、孕激素和AI,；如今,，氟維司群已使AI與TAM的治療地位得到極大挑戰(zhàn)，成為絕經(jīng)后晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療的首選,。

總結(jié)

　　激素受體陽(yáng)性乳腺癌的內(nèi)分泌治療選擇應(yīng)基于患者的絕經(jīng)狀態(tài),、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、臨床病理學(xué)因素等個(gè)體化進(jìn)行。SOFT研究及其與TEXT研究聯(lián)合分析和FALCON研究為絕經(jīng)前早期及絕經(jīng)后晚期激素受體陽(yáng)性乳腺癌具體的內(nèi)分泌治療策略提供了循證依據(jù),，使乳腺癌的精準(zhǔn)化治療成為可能,。

原文參見(jiàn)：中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào). 2016;42(41):B11.