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李聰,，李志高,，任延律，龐達(dá),，程紹強(qiáng) 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科 乳腺癌是全世界女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤,，約75%的乳腺癌患者雌激素受體（ER）和（或）孕激素受體陽(yáng)性【1,2】,。內(nèi)分泌治療是激素受體陽(yáng)性乳腺癌患者最主要的治療手段，但療效受原發(fā)性及繼發(fā)性耐藥的限制,，約30%的乳腺癌患者出現(xiàn)對(duì)內(nèi)分泌治療的原發(fā)性耐藥,，幾乎所有初始治療有效的乳腺癌患者在應(yīng)用內(nèi)分泌藥物治療一段時(shí)間后出現(xiàn)治療無(wú)效，即繼發(fā)性耐藥【3】,。ER信號(hào)通路作為乳腺癌內(nèi)分泌治療的靶點(diǎn),，其與生長(zhǎng)因子受體信號(hào)通路的串話作用已經(jīng)被證實(shí)與內(nèi)分泌治療耐藥有關(guān)。現(xiàn)將分析生長(zhǎng)因子受體信號(hào)通路在乳腺癌內(nèi)分泌耐藥中的作用及阻斷生長(zhǎng)因子受體信號(hào)通路在逆轉(zhuǎn)耐藥治療中取得的最新研究進(jìn)展,。 1 ER結(jié)構(gòu)及功能 在正常乳腺組織中ER存在兩種亞型,，即ERα和ERβ，兩者具有相似的基因結(jié)構(gòu),，包括轉(zhuǎn)錄激活區(qū)域,、配體結(jié)合區(qū)域、DNA結(jié)合位點(diǎn),、核定位信號(hào)等區(qū)域【4】?，F(xiàn)有研究【5】證明，ERα與乳腺癌的發(fā)生,、發(fā)展密切相關(guān),，但ERβ在乳腺癌中的作用尚不明確。ER通過(guò)基因通路和非基因通路參與乳腺癌細(xì)胞的增殖及分化,?；蛲芳春似鹗肩摅w信號(hào)途徑，包括經(jīng)典途徑和非經(jīng)典途徑,，經(jīng)典途徑即雌激素與ER的配體結(jié)合區(qū)域結(jié)合后,，使ER構(gòu)象改變，形成ER二聚體,，共激活因子或共抑制因子與ER的轉(zhuǎn)錄激活區(qū)域結(jié)合后,，與ER二聚體組成轉(zhuǎn)錄復(fù)合體，進(jìn)入核后與特異性雌激素DNA反應(yīng)元件結(jié)合,，上調(diào)周期蛋白,、雙調(diào)蛋白、存活蛋白、生長(zhǎng)因子及其受體等靶基因的轉(zhuǎn)錄,，下調(diào)BIK（BLC-2 interacting killer）,、胱天蛋白酶-9,、蛋白磷酸酶等靶基因的轉(zhuǎn)錄【6】,，最終促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖與分化；非經(jīng)典途徑中ER不直接與特異性雌激素DNA反應(yīng)元件結(jié)合,，而是與其他轉(zhuǎn)錄因子如活化蛋白1,、特異蛋白1、核因子-κB（NF-κB）等結(jié)合后啟動(dòng)靶基因轉(zhuǎn)錄【7】,。非基因通路即膜起始甾體信號(hào)途徑,，ER不直接參與基因轉(zhuǎn)錄，而細(xì)胞膜上的ER同生長(zhǎng)因子受體,、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）,、磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）等在細(xì)胞中產(chǎn)生快速作用，作用于ER關(guān)鍵氨基酸殘基及共激活因子,，通過(guò)ER的基因通路誘導(dǎo)ER下游靶基因的大量表達(dá)【8】,，基因表達(dá)產(chǎn)物又通過(guò)ER非基因通路反向進(jìn)一步促進(jìn)生長(zhǎng)因子受體信號(hào)通路激活【9】。綜上,，ER與生長(zhǎng)因子受體信號(hào)通路彼此串話,，雙向作用，共同刺激乳腺癌細(xì)胞增殖和分化,。 2 ER與生長(zhǎng)因子受體信號(hào)通路串話與乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥的關(guān)系 2.1 人類表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）信號(hào)通路 HER2是表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）家族成員之一,，促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞增殖及惡性生長(zhǎng)過(guò)程，約30%的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者高表達(dá)HER2,，且伴隨病情進(jìn)展迅速,，預(yù)后差【10】。 HER2是介導(dǎo)乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥的一個(gè)重要因素,。在使用他莫昔芬治療的ER陽(yáng)性乳腺癌患者中,，HER2陽(yáng)性的乳腺癌患者更易發(fā)生復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移,。Benz等【11】報(bào)道,，在激素依賴性乳腺癌細(xì)胞MCF-7中轉(zhuǎn)染HER2，使其過(guò)表達(dá),，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其可以介導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞對(duì)他莫昔芬耐藥,。Giordano等【12】利用他莫昔芬培養(yǎng)對(duì)其耐受的MCF-7乳腺癌細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)其中一些細(xì)胞EGFR,、HER2磷酸化水平上調(diào),。 HER2通路的激活可降低ER表達(dá)水平，甚至表達(dá)缺失【13】。在對(duì)他莫昔芬藥物敏感的乳腺癌細(xì)胞中,，配對(duì)框2基因產(chǎn)物與ER結(jié)合,，抑制HER2基因表達(dá)；在對(duì)他莫昔芬耐藥的乳腺癌細(xì)胞中,，ER共激活因子AIB-1/SRC-3與ER結(jié)合,，競(jìng)爭(zhēng)性抑制配對(duì)框2基因產(chǎn)物與ER結(jié)合，導(dǎo)致HER2轉(zhuǎn)錄增強(qiáng),；激活的HER2信號(hào)通路又能反向干預(yù)ER與其共調(diào)節(jié)因子結(jié)合,，降低ER表達(dá)水平，甚至表達(dá)缺失【14】,。ER通路與EGFR通路的這種反向作用使乳腺癌細(xì)胞對(duì)雌激素的敏感性增加,，在雌激素水平較低的情況下仍可刺激乳腺癌細(xì)胞的增殖。體外實(shí)驗(yàn)【15】證實(shí),，利用曲妥珠單抗或拉帕替尼抑制乳腺癌細(xì)胞中HER2表達(dá),，能夠增強(qiáng)ER轉(zhuǎn)錄活性，促使ER表達(dá)上調(diào),，恢復(fù)細(xì)胞對(duì)內(nèi)分泌藥物的敏感性,。 2.2 胰島素樣生長(zhǎng)因子-1受體（IGF-1R）信號(hào)通路 近年來(lái)研究證實(shí)，IGF-1R信號(hào)通路同樣參與乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥過(guò)程,。IGF-1R激活的受體酪氨酸激酶?jìng)鲗?dǎo)通路以配體非依賴方式直接將ER的第118,、167位的絲氨酸殘基激活【16】。他莫昔芬耐藥的乳腺癌細(xì)胞能分泌低水平的胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白（IGF-BF）-2和IGF-BF-4,，但氟維司群通過(guò)上調(diào)IGF-BF-5和IGF-BF-3逆轉(zhuǎn)他莫昔芬耐藥【17】,。臨床前試驗(yàn)結(jié)果【18】提示，聯(lián)合應(yīng)用來(lái)曲唑和IGF-1R抑制劑能抑制激素依賴性乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng),。此外,，IGF-1R信號(hào)通路可能通過(guò)直接激活HER2磷酸化誘導(dǎo)乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥【19】。 2.3 PI3K/Akt/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信號(hào)通路 PI3K家族作為受體酪氨酸激酶和G蛋白偶聯(lián)蛋白的下游組件,，PI3K將各種生長(zhǎng)因子和胞外信號(hào)通過(guò)磷脂轉(zhuǎn)化為胞內(nèi)信號(hào),，進(jìn)而激活下游靶蛋白如Akt、胱天蛋白酶-9,、核因子-κB,、mTOR等的表達(dá)。雌激素依賴性乳腺癌細(xì)胞長(zhǎng)期使用內(nèi)分泌藥物培養(yǎng),，將過(guò)度激活PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路,，調(diào)節(jié)其生長(zhǎng)、增殖和分化【20】,。有研究【21】證明,，他莫昔芬耐藥的乳腺癌細(xì)胞MCF-7其內(nèi)源性Akt表達(dá)上調(diào),，導(dǎo)致乳腺癌細(xì)胞ER表達(dá)缺失，使得內(nèi)分泌治療失效,；相反,，抑制PI3K或Akt的活性可增強(qiáng)ER表達(dá)以恢復(fù)對(duì)他莫昔芬的敏感性。利用反相蛋白陣列（RPPA）技術(shù)對(duì)ER陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞PI3K及其下游蛋白Akt,、mTOR等的磷酸化水平進(jìn)行檢測(cè),，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PI3K通路活化程度與ER及其基因產(chǎn)物呈負(fù)相關(guān),，且PI3K活化與管腔B型ER陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞對(duì)內(nèi)分泌治療反應(yīng)性差有關(guān)【22】,。利用LY294002和依維莫司分別抑制PI3K及mTOR的活性,，可以使高表達(dá)Akt的MCF-7乳腺癌細(xì)胞重新獲得對(duì)他莫昔芬的敏感性【23】,。 2.4 MAPK通路 MAPK通路由絲氨酸激酶激活，最終激活如細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）,、c-jun,、p38MAPKs等激酶并伴隨其下游轉(zhuǎn)錄因子磷酸化【24】。研究【25】表明,，ERK和p38對(duì)ER及共激活因子AIB-1產(chǎn)生磷酸化作用,。利用長(zhǎng)期剝奪雌激素建立乳腺癌細(xì)胞模型，Brodie等【26】利用來(lái)曲唑耐藥乳腺癌細(xì)胞LTLTCa,，發(fā)現(xiàn)該細(xì)胞系中HER2,、p-Raf、p-MEK1/2及p-MAPK表達(dá)上調(diào),，來(lái)曲唑耐藥細(xì)胞ER磷酸化水平明顯高于來(lái)曲唑敏感細(xì)胞,，提示HER2與ER信號(hào)通路交叉串話，誘導(dǎo)MAPK激活和ER磷酸化,，促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞增生,。 3 靶向生長(zhǎng)因子受體通路在逆轉(zhuǎn)乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥的研究進(jìn)展 生長(zhǎng)因子受體和ER信號(hào)通路串話作用對(duì)乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥有重要影響，與傳統(tǒng)內(nèi)分泌治療相比,，同時(shí)靶向阻斷生長(zhǎng)因子受體信號(hào)通路聯(lián)合內(nèi)分泌治療可取得更好的療效,。這種治療策略已成為臨床試驗(yàn)的焦點(diǎn)，以提高乳腺癌患者內(nèi)分泌治療的療效,。 3.1 針對(duì)ER和HER2靶向治療 一些臨床試驗(yàn)已證實(shí),，同時(shí)應(yīng)用芳香化酶抑制劑和曲妥珠單抗靶向治療ER陽(yáng)性/HER2陽(yáng)性乳腺癌患者可以獲益。TAnDEM試驗(yàn)【27】納入207例HER2陽(yáng)性/ER陽(yáng)性的絕經(jīng)后乳腺癌患者,，隨機(jī)分為阿那曲唑單藥治療組（n=104）及阿那曲唑聯(lián)合曲妥珠單抗治療組（n=103）,，盡管2組間的總生存率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但聯(lián)合治療組的臨床獲益率更高（42.7%比20.3%）,，且無(wú)病進(jìn)展時(shí)間明顯延長(zhǎng)（4.8個(gè)月比2.4個(gè)月）,。同樣,，在eLEcTRA試驗(yàn)【28】中評(píng)估來(lái)曲唑和來(lái)曲唑聯(lián)合曲妥珠單抗治療HER2陽(yáng)性/ER陽(yáng)性的局部晚期乳腺癌患者的療效，結(jié)果與TAnDEM試驗(yàn)相似,，聯(lián)合治療組的無(wú)病進(jìn)展時(shí)間和臨床獲益率明顯提高,。 綜上，聯(lián)合靶向HER2治療產(chǎn)生的抗腫瘤效應(yīng)明顯優(yōu)于單藥內(nèi)分泌治療,。 3.2 針對(duì)ER和EGFR靶向治療 吉非替尼為阻斷EGFR的受體酪氨酸激酶抑制劑,。NCT00077025Ⅱ期臨床試驗(yàn)【29】將他莫昔芬治療后耐藥的絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者隨機(jī)分為阿那曲唑聯(lián)合吉非替尼組和阿那曲唑聯(lián)合安慰劑組，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),，阿那曲唑聯(lián)合吉非替尼組的中位無(wú)病進(jìn)展時(shí)間優(yōu)于阿那曲唑聯(lián)合安慰劑組,，分別為14.7個(gè)月和8.4個(gè)月，但是由于該研究招募的患者數(shù)量達(dá)到預(yù)期且無(wú)病進(jìn)展事件發(fā)生率較低,，所以并未進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的檢測(cè),。因此，尚不明確EGFR抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療能否為乳腺癌患者獲益,，仍需進(jìn)一步研究求證,。 3.3 針對(duì)ER、EGFR和HER2靶向治療 拉帕替尼是雙重抑制EGFR和HER2的受體酪氨酸激酶抑制劑,。EGF30008試驗(yàn)招募1286例絕經(jīng)后ER陽(yáng)性局部進(jìn)展期乳腺癌（ⅢB～Ⅳ期）患者,，其中包括219例HER2陽(yáng)性ER陽(yáng)性患者，所有1286例患者隨機(jī)分為來(lái)曲唑聯(lián)合拉帕替尼治療組及來(lái)曲唑聯(lián)合安慰劑對(duì)照組兩組,，來(lái)曲唑聯(lián)合拉帕替尼治療組雖未顯著延長(zhǎng)患者無(wú)病進(jìn)展時(shí)間（11.9個(gè)月比10.8個(gè)月,，HR=0.86，95%CI為0.76～0.98,，P=0.026）,，但是拉帕替尼聯(lián)合來(lái)曲唑顯著延長(zhǎng)HER2陽(yáng)性ER陽(yáng)性患者的無(wú)病進(jìn)展時(shí)間（8.2個(gè)月比3.0個(gè)月，HR=0.71,，95%CI為0.53～0.96,，P=0.019），明顯降低疾病發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)【30】,。值得一提的是,，聯(lián)合治療組雖未改善HER2陰性乳腺癌患者的無(wú)病進(jìn)展時(shí)間，但卻顯著延長(zhǎng)了他莫昔芬獲得性耐藥患者的無(wú)病進(jìn)展時(shí)間,，且療效與HER陽(yáng)性乳腺癌患者相似,，提示拉帕替尼可提高內(nèi)分泌藥物的敏感性。 基于拉帕替尼和來(lái)曲唑聯(lián)合使用在臨床試驗(yàn)中取得的顯著療效,，美國(guó)食品藥物管理委員會(huì)（FDA）和歐洲藥品協(xié)會(huì)（EMA）批準(zhǔn)拉帕替尼聯(lián)合芳香化酶抑制劑治療HER2陽(yáng)性ER陽(yáng)性晚期乳腺癌,。 3.4 針對(duì)ER和PI3K靶向治療 Buparlisib（BKM120）是一種新型泛PI3K抑制劑，在一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)中探討了BKM120聯(lián)合來(lái)曲唑治療的不良反應(yīng)及治療效果,，同時(shí)檢測(cè)PI3K信號(hào)通路下游PIK3CA,、PTEN,、Akt等基因的突變情況，試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn),，BKM120聯(lián)合來(lái)曲唑治療顯著提高內(nèi)分泌獲得性耐藥患者臨床獲益率,，12個(gè)月以上無(wú)疾病進(jìn)展的患者多伴隨PIK3CA基因突變，但是該試驗(yàn)中1例疾病進(jìn)展的患者伴隨Akt1突變,，研究人員認(rèn)為PI3K下游靶基因突變與PI3K抑制劑療效差密切相關(guān)【31,32】,。基于BKM120與內(nèi)分泌藥物聯(lián)合使用在Ⅰ期臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)的安全性及有效性,，其在Ⅱ和Ⅲ期臨床試驗(yàn)的表現(xiàn)備受期待,。 3.5 針對(duì)ER和mTOR靶向治療 mTOR抑制劑依維莫司和坦西莫司與mTOR1結(jié)合阻斷mTOR，其與內(nèi)分泌聯(lián)合治療的療效已在Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)中得到驗(yàn)證,。TAMRADⅡ期臨床試驗(yàn)【33】比較他莫昔芬聯(lián)合依維莫司與他莫昔芬單藥的療效,，111例既往使用芳香化酶抑制劑輔助治療HER2陰性激素受體陽(yáng)性的絕經(jīng)后乳腺癌患者，結(jié)果顯示,，聯(lián)合治療組的臨床獲益率顯著優(yōu)于他莫昔芬單藥組（61%比42%,，P=0.045）,；同時(shí),，亞型分析對(duì)于原發(fā)性芳香化酶抑制劑耐藥的患者，他莫昔芬聯(lián)合依維莫司雖未顯示出明顯的治療優(yōu)勢(shì),，但是對(duì)于獲得性耐藥的患者,，聯(lián)合用藥組的臨床獲益率明顯優(yōu)于單藥他莫昔芬治療。BOLERO-2Ⅲ期臨床試驗(yàn)【34】對(duì)比了依西美坦聯(lián)合依維莫司治療初治接受芳香化酶抑制劑治療后病情進(jìn)展的HER2陰性ER陽(yáng)性的絕經(jīng)后進(jìn)展期乳腺癌患者,，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),，依維莫司聯(lián)合依西美坦組的無(wú)病進(jìn)展時(shí)間明顯優(yōu)于依西美坦單藥組（6.9個(gè)月比2.8個(gè)月，HR=0.43,，95%CI為0.35～0.54,，P＜0.001），盡管聯(lián)合組患者出現(xiàn)3～4級(jí)不良反應(yīng),，但不影響生存質(zhì)量,。HORIZON試驗(yàn)【35】則探討了mTOR抑制劑在初始內(nèi)分泌治療中的療效，1112例未使用芳香化酶抑制劑輔助治療或內(nèi)分泌治療6個(gè)月內(nèi)無(wú)病情進(jìn)展的激素受體陽(yáng)性的晚期乳腺癌患者,，隨機(jī)分為來(lái)曲唑聯(lián)合坦西莫司組和來(lái)曲唑聯(lián)合安慰劑組,，但是與上述試驗(yàn)【34】不同，HORIZON試驗(yàn)中,，來(lái)曲唑聯(lián)合坦西莫司未顯示出生存的優(yōu)勢(shì),，這可能與HER2在聯(lián)合治療組和安慰劑組中的表達(dá)差異有關(guān)（23%比10%）；此外,，聯(lián)合治療組還顯示出較大的藥物毒性,，如胃腸道不適,、肺動(dòng)脈栓塞等【35】。由此可見(jiàn),，聯(lián)合治療方案的療效可能與多種因素相關(guān),，包括藥物代謝異常、多種信號(hào)通路過(guò)度激活等,。 3.6 針對(duì)ER和MAPK靶向治療 靶向MAPK抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌藥物治療的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中,。NCT01160718Ⅱ期臨床試驗(yàn)探討氟維司群聯(lián)合MAPK抑制劑司美替尼（AZD6244）治療芳香化酶抑制劑耐藥晚期乳腺癌的療效，目前已取得可喜成果,，但仍需進(jìn)一步驗(yàn)證,。 3.7 針對(duì)ER和IGF-1R靶向治療 NCT00626106試驗(yàn)【36】中利用抗IGF-1R的人類單克隆抗體甘尼妥單抗（AMG479）與依西美坦或氟維司群聯(lián)合治療經(jīng)內(nèi)分泌治療后病情出現(xiàn)進(jìn)展的絕經(jīng)后ER陽(yáng)性乳腺癌患者，AMG479聯(lián)合依西美坦或氟維司群組與安慰劑聯(lián)合依西美坦或氟維司群治療組的無(wú)進(jìn)展生存期及總生存期進(jìn)行比較,，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果顯示無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,。此外，多項(xiàng)臨床試驗(yàn)如NCT01225172,、NCT00903006等正在驗(yàn)證內(nèi)分泌藥物聯(lián)合IGF-1R抑制劑的療效,，結(jié)果值得期待。 4 結(jié)語(yǔ) 由于細(xì)胞間信號(hào)通路網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜性,，針對(duì)個(gè)別靶點(diǎn)不能為乳腺癌患者永久獲益的同時(shí)誘導(dǎo)耐藥的產(chǎn)生,，探究?jī)?nèi)分泌治療耐藥機(jī)制具有極大臨床意義。目前已進(jìn)行的大量臨床試驗(yàn)中共同靶向生長(zhǎng)因子受體和ER信號(hào)通路以克服內(nèi)分泌治療耐藥,，雖已取得可喜成果,，但是采取乳腺癌個(gè)體化治療策略才是解決問(wèn)題的關(guān)鍵，推動(dòng)我們探究利用精準(zhǔn)的生物學(xué)標(biāo)志物診斷以制定更為全面的治療方案提高患者治療效果,。 參考文獻(xiàn)
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