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系統(tǒng)性紅斑狼瘡中的血栓性微血管病

 hong2izneeegso 2020-08-26

血栓性血小板減少性紫癜-溶血尿毒綜合征(TTP-HUS)是一種以腎功能衰竭,、微血管性溶血性貧血、血小板減少,、發(fā)熱,、伴或不伴神經(jīng)系統(tǒng)損害為特點(diǎn)的罕見疾病。

TTP 和 HUS 是難治性血栓性微血管?。═MA)的一部分,。

來自美國肯塔基大學(xué)醫(yī)學(xué)院的 EI-Husseini 等報(bào)道了一例 SLE 合并 TMA 病例,。


病史介紹

一位 24 歲非洲裔美國女性患者在診斷 SLE 的 5 年后出現(xiàn)蛋白尿,。

在最初診斷時,她的抗核抗體(ANA)、抗 dsDNA,、抗 SSA 和抗核糖體蛋白檢測均陽性,。

從那時起,她即開始接受羥氯喹治療,。當(dāng)出現(xiàn)蛋白尿后她進(jìn)行了腎活檢,,病理結(jié)果提示Ⅴ型狼瘡性腎炎(LN),遂開始強(qiáng)的松聯(lián)合驍悉(MMF)治療,。

在最初診斷 SLE 的 8 年后,,患者因 LN 復(fù)燃入院治療。

血清補(bǔ)體 C3 和 C4 水平降低,,ANA 和 dsDNA 檢測均陽性,。狼瘡抗凝物,抗磷脂抗體 -IgM 和 IgG 均陰性,。重復(fù)腎活檢顯示 LN(Ⅲ Ⅴ型)伴有細(xì)胞性新月體(圖 1),。每日強(qiáng)的松的劑量增加至 60mg。

圖 1. (A)節(jié)段性細(xì)胞性新月體和腎小球基底膜碎片,;(B)上皮下免疫復(fù)合物沉積,。

6 周后,患者出現(xiàn)貧血,,血小板減少,,急性腎損傷,蛋白尿和高血壓惡化,。外周血涂片與微血管性溶血性貧血相一致,,狼瘡抗凝物,dsDNA 抗體和抗 Scl-70 抗體均陰性,。

又進(jìn)行了一次腎活檢,。光鏡下活檢標(biāo)本顯示為 LN(Ⅲ Ⅴ型)伴有細(xì)胞性新月體和腎小球系膜溶解,纖維蛋白血栓和小動脈纖維素樣壞死,,提示 TMA(圖 2),。

免疫熒光顯示系膜區(qū)和毛細(xì)血管襻滿堂亮,電鏡提示電子致密物沉積在系膜區(qū)和上皮下,。

圖 2.(A)系膜溶解(黑箭頭),;(B)腎小球血管極的纖維素血栓(黑箭頭)和纖維素樣壞死(白箭頭)。

直接抗球蛋白試驗(yàn)陰性,,未檢測到抗磷脂抗體,。PCR 未檢測到細(xì)小病毒 B19 的 DNA。

葡萄糖 -6- 磷酸脫氫酶活性在正常范圍內(nèi),,而 ADAMTS13(血管性假血友病因子蛋白酶)活性雖然低于正常,,但是與經(jīng)典的 TTP 不一致,。外周血單核細(xì)胞的膜輔助因子蛋白的血清補(bǔ)體 H 因子和 I 因子水平在正常范圍內(nèi)。

開始予以每月環(huán)磷酰胺(CTX)靜脈沖擊 1 次連續(xù) 6 個月的治療方案,。由于不能排除 TTP,,立即開始血漿置換和大劑量甲強(qiáng)龍沖擊治療。由于沒有顯著的臨床或?qū)嶒?yàn)室反應(yīng),,在治療 8 次后停止了血漿置換,。

在入院后的第 33 天,患者接受了起始的 2 劑腦膜炎球菌結(jié)合疫苗注射,,接下來接受了預(yù)防性青霉素Ⅴ治療,。

4 天后,患者開始每2周接受一次1200mg 依庫珠單抗靜脈注射治療,。在開始依庫珠單抗治療的2周后,,患者的血肌酐水平從峰值的4.92mg/dL降至2.92mg/dL(eGFR分別為12ml/min/1.73m2和 24ml/min/1.73m2),血紅蛋白,、紅細(xì)胞比容和血小板計(jì)數(shù)也有所改善(表 1),。

但是在入院的第 62 天,患者血肌酐水平又升至 5.07mg/dL,,并且可能由于急性肺水腫出現(xiàn)急性低氧性呼吸衰竭,。

接下來的 6 天里對患者進(jìn)行了持續(xù)性腎臟替代治療(CRRT),此后又進(jìn)行間隙性血液透析 1 周,。在入院后的第 79 天患者出院,,在門診隨訪。

接下來的 10 個月里患者又反復(fù)住院 3 次,。

第一次再入院發(fā)生在出院后的 1 個月后,,由于急性胰腺炎住了 5 天。第二次發(fā)生在出院后的 3 個月后,,由于腹瀉住了一晚,。第三次發(fā)生在出院后的 4 個月后,由于肺炎住了 3 天,。

她完成了 6 個月的依庫珠單抗治療(1200mg/ 次,,每隔 2 周 1 次),接下來又隨訪了 6 個月,。

至隨訪結(jié)束,,患者的血肌酐水平是 1.6mg/dL(eGFR 是 47 ml/min/1.73m2),點(diǎn)尿尿蛋白 / 肌酐比值是 1.6mg/mg,,血小板計(jì)數(shù)和血紅蛋白水平穩(wěn)定,,沒有溶血的證據(jù),C3 和 C4 水平保持在正常范圍內(nèi)(表 1),。

表 1. 依庫珠單抗治療前后各實(shí)驗(yàn)指標(biāo)改變情況,。

病例討論

補(bǔ)體抑制劑越來越多的用于治療許多補(bǔ)體激活的疾病,,包括 aHUS。在多達(dá) 70% 的 aHUS 患者中發(fā)現(xiàn)存在補(bǔ)體替代途徑功能失調(diào),。

依庫珠單抗是完全人源化的單克隆抗體,,通過高特異性高親和力的結(jié)合補(bǔ)體 C5 阻止膜攻擊復(fù)合物的形成,,因此,,它能抑制補(bǔ)體介導(dǎo)的血管內(nèi)溶血。2011 年美國和歐洲批準(zhǔn)依庫利珠單抗用于治療成人和兒童 aHUS,。

在這個病例中,,ADAMTS13 活性與 TTP 的診斷不一致。此外,,患者沒有中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn),,因此,該患者很可能是由 LN 所引起的 aHUS,。

有研究在37例aHUS的患者中評價(jià)了依庫珠單抗的治療反應(yīng),。依庫珠單抗與血小板計(jì)數(shù)改善,TMA相關(guān)的治療措施需要減少,,時間依賴的腎功能改善和臨床預(yù)后改善有關(guān),。但是該研究中的aHUS沒有一個是與SLE有關(guān)的。

還有研究報(bào)道了依庫利珠單抗在一例腎移植術(shù)后復(fù)發(fā)性,,爆發(fā)性和抵抗性TMA患者中的應(yīng)用獲益,。在 aHUS 中,依庫珠單抗能改善腎移植的預(yù)后,,使依賴血漿置換的患者最終能停止這一治療,。

值得注意的是,有些伴有血栓調(diào)節(jié)蛋白基因突變的aHUS患者即使使用依庫珠單抗也很難治療,。

這一病例顯示依庫珠單抗能有效控制SLE患者的TMA,。

參考文獻(xiàn)

Thrombotic Microangiopathy in Systemic Lupus Erythematosus: Efficacy of Eculizumab.AJKD

編輯 | 徐德宇

參考文獻(xiàn)

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