我們害怕衰老，擔(dān)心的不僅僅是青春的逝去,，更是隨著光陰逝去一同到來(lái)的各種疾病,，尤其是癌癥。有研究顯示,，從人類65歲開(kāi)始,，癌癥及相關(guān)死亡的風(fēng)險(xiǎn)開(kāi)始顯著增加[1]。公認(rèn)的是,，這樣的風(fēng)險(xiǎn)主要來(lái)自于隨著年齡積累的基因突變,。

基因突變與致癌物質(zhì)密不可分。說(shuō)到致癌物,，我們常想起甲醛,、香煙等來(lái)自環(huán)境的因素，但實(shí)際上人體本身也會(huì)產(chǎn)生可能促進(jìn)癌癥進(jìn)展的物質(zhì),。

今日《自然》雜志發(fā)表了來(lái)自美國(guó)康奈爾大學(xué)科學(xué)團(tuán)隊(duì)的研究成果,，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，一種代謝的副產(chǎn)物甲基丙二酸（MMA）會(huì)隨著年齡增長(zhǎng)在血液中積累,，它可以增強(qiáng)癌細(xì)胞的侵襲性,，促進(jìn)癌癥發(fā)展[2]。

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越來(lái)越多的研究證據(jù)顯示,，在癌癥的發(fā)展中,，癌細(xì)胞所處的微環(huán)境非常重要，而衰老又與癌癥密切相關(guān),，所以研究者提出了一個(gè)假設(shè)：衰老可能會(huì)產(chǎn)生一個(gè)支持癌癥的環(huán)境,。

為了驗(yàn)證這個(gè)假設(shè)，研究者們獲取了來(lái)自30歲以下和60歲以上健康人的血清,，并用它們培養(yǎng)了兩種人類癌細(xì)胞,，A549是肺癌細(xì)胞，HCC1806是乳腺癌細(xì)胞,。

令人驚奇的是,，用年輕人血清培養(yǎng)的細(xì)胞，大多數(shù)（25/30）都保持著正常的上皮細(xì)胞形態(tài),，但是老年人血清培養(yǎng)的細(xì)胞則完全相反,，大多數(shù)（25/30）都表現(xiàn)出紡錘樣的間質(zhì)細(xì)胞形態(tài),。

熟悉癌細(xì)胞特性的讀者肯定一下就會(huì)發(fā)現(xiàn)，這種現(xiàn)象很像上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）,，也就是癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移和侵襲的重要一步[3],。

研究者分析了老年人血清培養(yǎng)的細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞E-鈣粘蛋白丟失,，纖連蛋白和波形蛋白增加,，此外與侵襲性表型有關(guān)的serpine1和MMP2表達(dá)也增加。這些都是上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化的主要特征,。

此外,，老年人血清培養(yǎng)還促進(jìn)了癌細(xì)胞對(duì)卡鉑和紫杉醇的耐藥性。

衰老血清培養(yǎng)的癌細(xì)胞上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化特征增加

研究者將老年人血清培養(yǎng)過(guò)的乳腺癌細(xì)胞注射到小鼠的尾靜脈中,，發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞在肺部定殖和形成轉(zhuǎn)移灶的能力都大大增強(qiáng)了,。

衰老血清培養(yǎng)的癌細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移性更強(qiáng)

那么是血液中的什么成份供養(yǎng)了癌細(xì)胞呢？

很多人第一反應(yīng)可能是促炎因子,，不過(guò)在研究中，蛋白質(zhì)組學(xué)分析并沒(méi)有相關(guān)的發(fā)現(xiàn),?？紤]到一些飲食方式與癌癥之間也存在一定的聯(lián)系，所以研究者們又轉(zhuǎn)而分析了血清中的代謝物,，結(jié)果老年人血清中只有三種代謝物的水平是增加的,，其中又只有甲基丙二酸（MMA）一種能夠誘導(dǎo)癌細(xì)胞的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化樣表型。

甲基丙二酸是丙酸代謝的副產(chǎn)物,，它通常與輔酶A形成甲基丙二酰輔酶A,，再在維生素B12的輔助下轉(zhuǎn)化為琥珀酰輔酶A，并隨后進(jìn)入三羧酸循環(huán),。而甲基丙二酸的單獨(dú)水平其實(shí)正常情況下是很低的,。

但是當(dāng)研究者對(duì)比之后發(fā)現(xiàn)，老年人血清中的甲基丙二酸水平要比年輕人高得多,。老年人血清中甲基丙二酸水平約為15-80μM,，而年輕人血清中僅有0.1-1.5μM。

老年人血液中甲基丙二酸水平高得多

至于為何老年人血清中甲基丙二酸會(huì)積累呢,？有些疾病會(huì)導(dǎo)致MMA的積累,，比如相關(guān)酶的遺傳缺陷，或者是維生素B12缺乏癥,，而且維生素B12的水平也會(huì)隨著年齡增長(zhǎng)而下降,。所以研究者也檢測(cè)了血清中的維生素B12，但是維生素B12的水平卻和甲基丙二酸水平關(guān)系不大,。

當(dāng)然這并不能完全排除維生素B12與甲基丙二酸積累的關(guān)系,，其他丙酸代謝失衡機(jī)制也可能有參與,。

研究者直接使用甲基丙二酸培養(yǎng)癌細(xì)胞，也觀察到了上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化樣表型,。不過(guò)奇怪的是,，在體外培養(yǎng)中，甲基丙二酸的水平要超過(guò)1mM才有效果,，但是前文所述的老年人血清中的甲基丙二酸水平其實(shí)遠(yuǎn)低于1mM,。

當(dāng)研究者進(jìn)一步嘗試了其他的濃度，發(fā)現(xiàn)用5mM甲基丙二酸培養(yǎng)48小時(shí),，才能夠在細(xì)胞內(nèi)檢測(cè)到與老年人血清培養(yǎng)4小時(shí)左右的甲基丙二酸濃度,。

這是為什么呢？

研究者分析之后發(fā)現(xiàn),，在血清中甲基丙二酸其實(shí)是與脂質(zhì)結(jié)合,，以衍生脂肪酸的形式存在的。研究者認(rèn)為,，這可能會(huì)幫助甲基丙二酸穿過(guò)細(xì)胞膜,。清除老年人血清中的脂質(zhì)，也會(huì)降低血清中甲基丙二酸的水平,，處理過(guò)的血清也不能促進(jìn)癌細(xì)胞的侵襲性表型,。

研究者還分析了甲基丙二酸作用之后細(xì)胞的遺傳改變，通過(guò)基因富集分析（GSEA）發(fā)現(xiàn),，一些與傷口愈合,、化療藥物耐藥有關(guān)的基因都有改變。上調(diào)的基因編碼了重構(gòu)腫瘤微環(huán)境的分泌蛋白,，包括促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)重組的因子,、免疫抑制細(xì)胞因子和促進(jìn)細(xì)胞間通訊的配體。

經(jīng)過(guò)一番篩選,，研究者發(fā)現(xiàn)甲基丙二酸的作用是通過(guò)TGF-β2和SOX4介導(dǎo),，具體的機(jī)制還有待進(jìn)一步探索。

由此可見(jiàn)衰老帶來(lái)的代謝失調(diào)是腫瘤進(jìn)展的核心,，衰老促進(jìn)甲基丙二酸的積累,，而甲基丙二酸又賦予癌細(xì)胞侵襲、入侵,、存活,、轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵能力。希望這些問(wèn)題能夠在奇點(diǎn)糕變老之前解決啊~