針對(duì)自免疫疾病,，傳統(tǒng)的治療性抗體靶向炎癥性細(xì)胞因子（如TNFα,、IL-6、IL-17A）,，MOA就是抗體結(jié) 合細(xì)胞因子形成免疫復(fù)合體,，走補(bǔ)體途徑，通過免疫粘附進(jìn)入肝和脾被機(jī)體清除,。這類抗體已在臨床應(yīng) 用多年,，安全有效，但它們也存在一些機(jī)制上的缺陷,。新一代的治療性抗體有望解決這些缺陷,，根據(jù)結(jié) 構(gòu)或功能可分為三類：重組Fc多聚體,、靶向FcRn,、靶向Fcγ受體。

重組Fc多聚體（rFc multimers)

人們發(fā)現(xiàn)機(jī)體自然產(chǎn)生的多聚Fc樣蛋白（如正五聚蛋白,、SAP）可誘導(dǎo)免疫耐受,，因此開發(fā)了rFc multimers。它實(shí)際就是IgG模擬物,，結(jié)合Fcγ受體或補(bǔ)體,，成為誘導(dǎo)免疫耐受的前體。這類分子的治療活性在于多聚的部分,，因此效價(jià)比親和力更重要,。可能的機(jī)制是rFc multimers引起一個(gè)初始免疫反

應(yīng),，這導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生補(bǔ)償反應(yīng)（免疫抑制）,，最終機(jī)體恢復(fù)免疫平衡。這類分子是一個(gè)藥物綜合多種機(jī) 制,，如抑制Fcγ受體激活,、抑制補(bǔ)體的完全激活、阻斷FcRn,，這樣藥效可能更強(qiáng),，不過也可能導(dǎo)致更大的副作用。

圖1 rFc五聚體

rFc五聚體

講rFc multimers 就一定要提Gliknik公司,。GL-2045（Pfizer與Gliknik合作開發(fā)）代表了人們開發(fā)的首批rFc multimers,，如圖1，它利用人IgG2鉸鏈區(qū)以達(dá)到多聚化,，接上IgG1-Fc,，形成雜合結(jié)構(gòu)的多聚體,，這類結(jié)構(gòu)稱為“stradomers"。GL-2045結(jié)合人FcγRI,，F(xiàn)cγRIIa,，F(xiàn)cγRIIb，F(xiàn)cγRIIIa,，補(bǔ)體C1q,。臨床 前研究表明該五聚體分子可有效治療關(guān)節(jié)炎、自免疫神經(jīng)炎,、重癥肌無力等,，目前處于I期臨床階段。

Gliknik公司后來又開發(fā)了兩個(gè)類似的分子,。GL-7190增加了與C1q的結(jié)合,，降低了與FcγR的結(jié)合，成為 補(bǔ)體抑制劑,。GL-0806成為FcγR抑制劑,。二者尚未進(jìn)入臨床階段。

圖2 rFc三聚體

rFc三聚體

CSL與Momenta合作開發(fā)CSL730,，如圖2, 該分子為3個(gè)IgG1-Fc片段由可變的linker連接成Y的構(gòu)型,，它靶向FcR，抑制ADCC和ADCP效應(yīng),，但不誘導(dǎo)CDC效應(yīng),。這個(gè)三聚體分子目前處于I期臨床階段。

2018年AB Bioscience和Shire宣布合作開發(fā)PRIM（泛Fc受體互作分子）,，專利顯示其結(jié)構(gòu)為3個(gè)人IgG1 由一個(gè)甘露糖結(jié)合蛋白（或膠原三聚化結(jié)構(gòu)域）組成三聚體,，可結(jié)合所有的FcγR和FcRn。PRIM尚未進(jìn)入臨床階段,。

圖3 rFc六聚體

rFc六聚體

HexaGard是第一個(gè)公開發(fā)表的rFc六聚體分子,，它利用IgM μ-TP六聚化的特性，連上IgG1-Fc（如圖%1） ,，這種六聚體可以高效價(jià)結(jié)合所有低親和力的FcγR,、DC-SIGN、C1q,。

CSL777與HexaGard結(jié)構(gòu)類似,，序列稍有不同。該分子結(jié)合FcγR和FcRn,，導(dǎo)致免疫耐受和自免疫抗體 的降解,。它部分激活補(bǔ)體通路，阻斷了補(bǔ)體系統(tǒng)的全面激活,。在臨床前動(dòng)物自免疫疾病模型如急慢性關(guān) 節(jié)炎,、免疫性血小板減少癥,、視神經(jīng)脊髓炎，該分子效果顯著,。

UCB開發(fā)了一款I(lǐng)gG1/IgG4雜合結(jié)構(gòu)的rFc六聚體,，設(shè)計(jì)理念是保留阻斷FcγR的活性，同時(shí)降低脫靶效應(yīng) 和不良事件,，如細(xì)胞因子分泌,、血小板激活等?？茖W(xué)家使用了致突變策略來探索IgG1與IgG4的各種組 合,。試驗(yàn)結(jié)果表明，該分子結(jié)合FcγR,、阻斷FcγR功能,，結(jié)合C1q、部分激活補(bǔ)體通路,。

小編總結(jié)

人體免疫系統(tǒng)講究的是平衡,，如果免疫激活效應(yīng)強(qiáng)于免疫抑制效應(yīng)，就會(huì)發(fā)生自免疫疾病,。重組Fc多聚體的設(shè)計(jì)理念來源于機(jī)體自然產(chǎn)生的多聚Fc樣蛋白,，它們可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生免疫耐受。這類分子是IgG模擬物,，結(jié)合Fcγ受體或補(bǔ)體，引發(fā)初始的免疫反應(yīng),，導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生補(bǔ)償反應(yīng)（免疫抑制）,，最終使機(jī)體 恢復(fù)免疫平衡。目前該類分子有五聚體和三聚體已進(jìn)入I期臨床階段,，六聚體尚未進(jìn)入臨床開發(fā),。

下次我們來談?wù)劻硗鈨深愒O(shè)計(jì)策略，靶向FcRn和靶向Fcγ受體,，敬請(qǐng)期待,。

參 考 文 獻(xiàn)

1. Zuercher AW. et al. Next-generation Fc receptor-targeting biologics for autoimmune diseases. Autoimmun Rev. 2019 Oct;18(10):102366.

2. Fitzpatrick EA. et al. Engineering of Fc Multimers as a Protein Therapy for Autoimmune Disease. Front Immunol. 2020 Mar 25;11:496.

文章轉(zhuǎn)自公眾號(hào)：生物制藥小編