【原】【病例報道】輔助伽瑪?shù)斗派渫饪浦委熈夹阅X膜瘤后轉(zhuǎn)變?yōu)樨惙慰闺y治性放射性壞死

ICON伽瑪?shù)?/a> 2020-08-09

《Medicine (Baltimore)》雜志2020年7月31日在線發(fā)表韓國Chonnam National University Hwasun Hospital and Medical School,的Kim YS, Jang WY, Lee KH, 等撰寫的病例報道《輔助伽瑪?shù)斗派渫饪浦委熈夹阅X膜瘤后轉(zhuǎn)變?yōu)樨惙慰闺y治性放射性壞死,。Bevacizumab-refractory radiation necrosis with pathologic transformation of benign meningioma following adjuvant gamma knife radiosurgery: A rare case report. 》（ doi: 10.1097/MD.0000000000021637.）。

理論基礎(chǔ):貝伐珠單抗在治療伽瑪?shù)斗派渫饪浦委?GKRS)后的放射性壞死(RN)和相關(guān)瘤周水腫中表現(xiàn)出良好的療效,。然而,，很少有研究報道貝伐珠單抗的失效。此外,，在GKRS后良性腦膜瘤的病理轉(zhuǎn)變從未被報道,。

患者主訴:一例41歲男子因右臂局灶性癲癇入院。

診斷:磁共振成像(MRI)顯示一個4.7厘米大小的凸面腦膜瘤,，累及左側(cè)運動皮層,。

干預(yù):經(jīng)次全切除的腫瘤被證實為腦膜上皮型腦膜瘤（meningothelial meningioma），隨后用GKRS治療,。GKRS治療后4年的隨訪期間,，癲癇發(fā)作和偏癱持續(xù),，即便使用類固醇和貝伐珠單抗治療，瘤周水腫仍逐步加重,。根治性切除腫瘤,，免疫組織病理學(xué)檢查顯示血管瘤型腦膜瘤伴核心壞死（angiomatous meningioma with necrotic core），VEGF表達缺乏（scanty VEGF expression）,。

結(jié)果:切除瘤體術(shù)后4個月的MRI隨訪顯示瘤周水腫明顯減少,，癥狀改善。

教訓(xùn):這是第一例病理證實的GKRS治療后血管瘤型轉(zhuǎn)化,。雖然尚不完全清楚發(fā)病機制，但這種罕見的病理轉(zhuǎn)變可能與放射性壞死（RN）密切相關(guān),。此外,，如果貝伐珠單抗出現(xiàn)耐藥，減少腫瘤負荷的切除瘤體手術(shù)可能是控制放射性壞死（RN）的有效治療選項,。

1.介紹

伽瑪?shù)斗派渫饪?/span>(GKRS)治療已成為廣泛應(yīng)用于顱內(nèi)腦膜瘤的主要或輔助治療,。目前的共識是，無論是作為主要的還是輔助的治療,，GKRS都是一種有效的治療方式,，長期腫瘤控制率為80%。放射性壞死(radinecrosis, RN)是GKRS治療后最常見的并發(fā)癥之一,，占患者總數(shù)的10%,。常伴有瘤周水腫，導(dǎo)致進行性神經(jīng)功能障礙,。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是公認的放射性壞死的關(guān)鍵因素,。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是一種已知的血管生成和血管通透性調(diào)節(jié)因子（regulator of angiogenesis and vascular permeability），在壞死核心和瘤周腦組織中均有表達,。貝伐珠單抗,，一種抗VEGF抗體，已顯示對放射性壞死（RN）有明確的療效,。與其他有放射影像學(xué)和臨床改善的藥物治療相比,，貝伐珠單抗對放射性壞死更有針對性。然而,，大多數(shù)研究只關(guān)注短期隨訪期間貝伐珠單抗的療效,，沒有病理證實，沒有研究報道貝伐珠單的耐藥抵抗性,。

更有意思的是,，良性腦膜瘤的病理轉(zhuǎn)變從未被報道。只有一例血管瘤病變的報告,，但缺乏證據(jù),，因為GKRS治療之前沒有進行病理評估,。因此，尚不清楚GKRS治療后是否會發(fā)生血管瘤性病變,。

在這篇報告中,，我們報告了一例輔助GKRS治療良性腦膜瘤后使用貝伐珠單抗遇到難治性放射性壞死的病例，并討論難治性放射性壞死與病理性血管瘤轉(zhuǎn)變的可能關(guān)系,。

2. 病例報道

發(fā)表本病例報告及相關(guān)圖像時,，已獲得患者的書面知情同意。

2.1.病史

一例41歲男子以右臂局灶性癲癇為表現(xiàn),。對比增強磁共振成像(MRI)顯示在左側(cè)運動皮層有一個約4.7 cm大小,，邊界清楚，異質(zhì)性增強腫塊,，伴有輕微腦水腫,，符合凸面腦膜瘤。因發(fā)現(xiàn)腫瘤周圍有豐富的皮層靜脈,，故行左側(cè)額頂開顱手術(shù)并次全切除腫瘤,。術(shù)中神經(jīng)生理監(jiān)測未見降低或改變。顯微鏡下,，腫瘤確診為腦膜上皮型腦膜瘤(WHO I級),，無壞死。術(shù)后10個月觀察殘余腫瘤再生長,，因此GKRS的邊緣劑量為13Gy, 50%等劑量線(圖1),。

圖1。磁共振對比增強顯示左側(cè)運動皮層有一個4.7 cm大小的不均勻強化腫塊,，瘤周水腫輕微,。(A、B)由于腫瘤周圍粘連嚴重,，皮層靜脈豐富,，故行次全切除術(shù)。(C和D)顯微圖像顯示細胞密集排列成片狀,，胞漿邊界不清,，提示腦膜瘤。(E和F)首次手術(shù)后10個月MRI發(fā)現(xiàn)腫瘤再生長,，所以GKRS的邊緣劑量為13Gy, 50%等劑量線,。(G-I)箭頭示腫瘤周圍豐富的皮層靜脈，箭頭示腫瘤與皮層嚴重粘連,。

2.2,。臨床病程、病理及術(shù)后病程

GKRS治療3個月后,，局灶性發(fā)作復(fù)發(fā),，MRI顯示放射性壞死（RN）伴稍有增加的腦水腫,。起初，用類固醇和抗癲癇藥可以很好地控制癲癇發(fā)作,。GKRS治療后9個月MRI隨訪發(fā)現(xiàn)瘤周水腫明顯增加,。隨后，局灶性癲癇發(fā)作持續(xù)每周1-2次,，并伴有4-/4級肌力的偏癱,。由于偏癱的進行性加重并反復(fù)發(fā)作，很難減少類固醇和抗癲癇藥物的用量,。GKRS治療后18個月的MRI隨訪顯示持續(xù)嚴重的瘤周水腫(圖2),。因此，計劃8個周期的貝伐珠單抗治療(5mg/kg /每4周,，持續(xù)8個月),。貝伐珠單抗的療效和反應(yīng)是通過影像學(xué)改善(T2加權(quán)MRI水腫減少)和臨床改善來確定。8個周期的貝伐珠單抗治療后,，癲癇發(fā)作頻率下降,，MRI隨訪顯示瘤周水腫輕度減輕,。在貝伐珠單抗治療期間,，他只出現(xiàn)短暫的全身無力，沒有2級或2級以上的副作用,。然而,，他的神經(jīng)系統(tǒng)狀況再次逐漸惡化。即使再給予4個周期的貝伐珠單抗,，瘤周水腫持續(xù)存在(圖3,GKRS治療后4年),。

圖2。GKRS治療后3個月的MRI顯示腫瘤體積增大,，瘤周水腫,，乳酸峰提示放射性壞死。(A-C)在GKRS治療后9個月(D-F)和18個月(G-I)獲得連續(xù)的隨訪磁共振成像(MRIs),，無論是否使用類固醇治療,，腫瘤周圍水腫逐步加重，且有中線移位,。

圖3,。第8周期貝伐珠單抗(A- C)后，MRI上T2高信號強度略有下降,，但加用4周期貝伐珠單抗后,，MRI上瘤周水腫加重(D-F)。

由于沒有其他治療選擇,，我們討論了第二次手術(shù)控制頑固性腦水腫的可能性,。在神經(jīng)生理監(jiān)測下對腫瘤進行根治性內(nèi)瘤體切除,。腫瘤由部分性壞死和出血的部分組成，緊密附著在運動皮層上,。病理診斷為良性血管瘤型腦膜瘤(WHO I級),，之前在第一次手術(shù)中確診為腦膜上皮腦膜瘤。第二次手術(shù)4個月后,，MRI隨訪發(fā)現(xiàn)瘤周水腫明顯減輕(圖4),。患者左臂及下肢肌力改善超過4級,，可在無輔助下行走,。此外，癲癇發(fā)作的頻率也降低了,。

圖4,。第2次手術(shù)中可見腦實質(zhì)明顯粘連，邊界模糊,。實現(xiàn)腫瘤的根治性部減瘤手術(shù),。(A-C)顯微像片顯示腫瘤由壞死和活的部分組成，高度血管化,，提示血管型腦膜瘤伴放射性壞死,。(D和E)免疫染色顯示VEGF表達缺乏。(F)第二次手術(shù)后4個月,，MRI顯示瘤周水腫明顯減輕(G-I),。

3.討論

與膠質(zhì)母細胞瘤一樣，人們認為VEGF也在腦膜瘤的腫瘤細胞中產(chǎn)生,。 VEGF不僅位于放射性壞死（RN）附近,，還可分布在腦實質(zhì)周圍，可能導(dǎo)致血管生成,，進而導(dǎo)致瘤周水腫,。

包括一項隨機雙盲安慰劑對照試驗在內(nèi)的許多研究報道，貝伐珠單抗,，VEGF單克隆抗體在T2 Flair和T1加權(quán)釓劑對比MRI上實現(xiàn)壞死體積的減少,，臨床癥狀也得到改善。在以往的研究中,，貝伐珠單抗的劑量通常為5 - 10mg/kg,，每2 - 4周，患者至少接受2次劑量(不最大),，直到癥狀和影像學(xué)好轉(zhuǎn),。[14,15]在我們的病例中，患者接受放射性壞死（RN）的貝伐珠單抗5mg/kg, 每4周一次治療,，共12個周期,。貝伐珠單抗治療8個周期后,，患者最初瘤周水腫有略微改善。因此,，我們又使用了4個周期,，但瘤周水腫再次加重，提示治療失效,。這種失效可能與貝伐珠單抗使放射性壞死（RN）周圍血管過度收縮有關(guān),，加重了缺血和缺氧，從而自相矛盾地加劇壞死（paradoxically exacerbating the necrosis）,。由于貝伐珠單抗只針對放射性壞死（RN）周圍的血管,，而不是壞死本身，因此可能會進一步加重壞死,。因此,，在對貝伐珠單抗難治性病例中，為了準確診斷和清除不可逆的壞死成分,，需要額外的手術(shù),。對我們的患者，病人接受切除瘤體手術(shù)以進行病理診斷和減輕腫瘤負荷,。標本顯示既有共存的活的腫瘤組織,，也有部分壞死的組織，認為屬于放射性壞死（RN）,。術(shù)后4個月的MRI隨訪顯示瘤周水腫明顯減輕,。

更有意思的是,，最初病理顯示良性腦膜上皮型腦膜瘤,，但在GKRS后4年轉(zhuǎn)變?yōu)榱夹匝芰?/span>型腦膜瘤。雖然發(fā)病機制尚不清楚,，但這一現(xiàn)象可能與放射性壞死（RN）的病因?qū)W密切相關(guān),。放射性壞死（RN）的特點是破壞血腦屏障和血管病變和隨后的組織缺氧可能觸發(fā)病理新生血管，導(dǎo)致向血管瘤型轉(zhuǎn)變,。此外,，腫瘤周圍可見豐富的側(cè)支靜脈。輻射損傷引起的血管壞死可能導(dǎo)致局部缺氧,，新生血管形成有助于向血管瘤轉(zhuǎn)變,。

通過比較非血管瘤性腦膜瘤，我們認為血管瘤性腦膜瘤具有較高的VEGF表達,，進而產(chǎn)生較大的瘤周水腫,。所以,我們最初的預(yù)期是，放射性壞死觸發(fā)廣泛的VEGF表達,，且向血管瘤轉(zhuǎn)變可能導(dǎo)致嚴重的瘤周水腫,。第2次手術(shù)標本顯示既有活的腫瘤組織,，也有部分壞死的組織，考慮屬于放射性壞死（RN）,，但VEGF免疫組化染色陽性反應(yīng)低于預(yù)期,。這也可能與上述貝伐珠單抗的抗VEGF作用有關(guān)。