使用免疫檢查點調(diào)節(jié)劑的免疫療法，徹底改變了腫瘤學(xué)領(lǐng)域,，并讓一些癌癥患者獲得了遠(yuǎn)超預(yù)期的臨床療效,。它對癌癥患者具有更全面的視野，從而在治療效果和毒性評估中產(chǎn)生了根本性的變革,。

腫瘤免疫療法的復(fù)興

過去十年中,，癌癥治療中最重要的成就無疑是引入靶向T細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)劑來阻斷免疫檢查點CTLA-4和PD-1或PD-L1。

2011年3月25日,，美國FDA批準(zhǔn)了第一個免疫檢查點阻斷藥物——Ipilimumab（商品名：Yervoy）,，用于治療晚期黑色素瘤,，給藥方式是靜脈注射。

Ipilimumab是一種單克隆抗體,，能有效阻斷免疫檢查點CTLA-4,，從而增強T細(xì)胞活化和增殖，進(jìn)而幫助人體免疫系統(tǒng)識別,、瞄準(zhǔn)并攻擊黑色素瘤癌細(xì)胞,。

此后，靶向免疫檢查點PD-1和PD-L1的單克隆抗體被迅速開發(fā)出來,，并成功上市,。

如今，抗PD1 / PDL1單抗已成為某些情況下最廣泛使用的抗癌療法?，F(xiàn)在,，以T細(xì)胞為靶標(biāo)的免疫調(diào)節(jié)劑可以用作單一藥物，也可以與化療結(jié)合作為治療約50種癌癥的一線或二線治療方法,。

目前有超過3000項評估T細(xì)胞調(diào)節(jié)劑的有效臨床試驗,，占所有腫瘤領(lǐng)域臨床試驗的約2/3。

然而,，就在十年前,，免疫檢查點抑制劑（ICI）時代來臨之前，實體腫瘤免疫療法正面臨嚴(yán)峻的形勢,，當(dāng)時還只能靠免疫細(xì)胞因子,，例如白介素2或α-干擾素，它們效果不佳且毒性很高,。臨床試驗測試了多種形式的癌癥疫苗,，但結(jié)果總是令人失望。

腫瘤免疫療法在國際腫瘤學(xué)會議上的聽眾越來越少,，而與新興的靶向治療領(lǐng)域有關(guān)的會議卻泛濫成災(zāi),。

然而，在免疫檢查點療法取得首個成功之后,，直到今天,，情況發(fā)生了逆轉(zhuǎn)，免疫療法再次引領(lǐng)了這一領(lǐng)域,，免疫學(xué)家重新獲得了對癌癥研究的重大影響,。

2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎也授予了兩位免疫學(xué)家——James Allison和Tasuku Honjo，以表彰他們對基于免疫檢查點抑制劑的免疫療法的卓越貢獻(xiàn),。

癌癥治療的全新視野

由于免疫檢查點抑制劑在某些侵襲性癌癥（例如轉(zhuǎn)移性黑色素瘤）的治療方面取得了巨大的臨床進(jìn)展,，因此所獲得的榮譽無疑是當(dāng)之無愧的。

基于免疫檢查點抑制劑的免疫療法對某些癌癥患者療效顯著，它的出現(xiàn)革新了腫瘤學(xué)領(lǐng)域,，改變了醫(yī)生評估治療效果或處理不良事件的方式,。還使人們對癌癥有了更全面的認(rèn)識，并在免疫學(xué)家,、腫瘤學(xué)家和其他器官?？漆t(yī)生之間產(chǎn)生了新的富有成果的互動。

依靠通過激活宿主免疫系統(tǒng)來破壞癌癥的免疫療法取得了成功,，從而使人們對癌癥有了更完整的認(rèn)識,。人們意識到不僅需要考慮靶向和破壞癌細(xì)胞，還要考慮癌癥的免疫環(huán)境,。

腫瘤微環(huán)境

現(xiàn)在,，人們完全意識到對體外培養(yǎng)的癌細(xì)胞系和免疫功能低下的模型動物進(jìn)行的常規(guī)癌癥藥物臨床前測試的意義并不大。后者這些實驗完全忽略了免疫系統(tǒng),。如今,，使用具有免疫功能的動物的新型的，更可靠的臨床前模型已開始得到更廣泛的應(yīng)用,。

用于轉(zhuǎn)化和臨床研究的新工具開始應(yīng)用,，包括免疫參數(shù)，如腫瘤浸潤T細(xì)胞的存在和活化狀態(tài),，免疫檢查點PD-L1的表達(dá)水平或腫瘤突變負(fù)荷（TMB）的評估結(jié)果。

對于免疫檢查點抑制劑療法,，源自高度突變的腫瘤的多種新抗原的潛力似乎是應(yīng)答的有利因素,。這就是為什么吸煙的肺癌患者的免疫治療的反應(yīng)優(yōu)于非吸煙患者。

高TMB與免疫治療反應(yīng)之間的相關(guān)性導(dǎo)致抗PD-1藥物被批準(zhǔn)用于與突變DNA修復(fù)缺陷有關(guān)的高度突變癌癥,。這是癌癥治療史上罕見的例子,，無論潛在的腫瘤類型如何，都可以根據(jù)生物腫瘤學(xué)機制使用這些藥物,。

但是,，免疫檢查點療法與以前的治療、細(xì)胞毒性或靶向治療相關(guān)的治療方法完全不同,。由于免疫檢查點抑制劑的作用機制依賴于解除免疫激活,，因此它們通常具有脫靶效應(yīng)，從而導(dǎo)致免疫介導(dǎo)的各種器官或組織發(fā)炎,。

這些副作用有時可能很嚴(yán)重,，尤其是當(dāng)同時使用抗CTLA-4和抗PD-1時，會產(chǎn)生高達(dá)60％的3-5級不良事件,，以及少量的死亡事件,。這些不良事件要求治療的腫瘤科醫(yī)生與各種器官專科醫(yī)生以及內(nèi)科醫(yī)師之間進(jìn)行快速有效的互動,，以優(yōu)化各種免疫相關(guān)不良事件的管理,。

徹底治愈的希望只屬于少數(shù)人

盡管停止治療,，免疫檢查點抑制劑最令人印象深刻的成功之一是即使停止治療后，也能帶來長期緩解,，這為某些患者的徹底治愈帶來了巨大希望,。

目前大約有20％的黑色素瘤患者接受抗PD-1治療或抗PD-1與抗CTLA-4聯(lián)合治療，對于此類患者,，經(jīng)過6個月的治療即可中止治療,，據(jù)估計，5年隨訪中其復(fù)發(fā)風(fēng)險小于10％,。

在免疫檢查點抑制劑時代之前,，如此長時間的完全緩解是完全不可想象的。但是,，并非所有類型的癌癥都能像黑色素瘤這樣做出反應(yīng),，其他癌癥的中止治療的研究還不成熟。

癌癥患者對癌癥免疫治療的態(tài)度通常相當(dāng)積極,?；颊咄ǔㄟ^動員自己的免疫系統(tǒng)來對抗癌癥。這有助于在治療開始階段使患者更積極地參與其治療,，并且可以促進(jìn)患者與醫(yī)生之間的相互作用,。

免疫檢查點療法在患者和公眾心目中具有很強的吸引力，并在媒體簡化的報道中加強了這一觀點,，這導(dǎo)致患者對免疫檢查點療法有了過高的期望,，如果免疫檢查點療法未能達(dá)到理想效果，患者往往深感失望,，而且徹底治愈畢竟是少數(shù),。

總的來看，免疫療法花了很長時間才能躋身一系列活躍的抗癌藥物中,。過去十年來,，免疫檢查點抑制劑以前所未有的速度開發(fā)并被授權(quán)用于多種癌癥類型的治療。盡管邁出了一大步,，但免疫檢查點抑制劑仍未徹底解決癌癥治療問題,。免疫檢查點療法已經(jīng)打開了一扇門，但癌癥的潘多拉魔盒還沒有關(guān)閉,。

癌癥免疫治療在免疫檢查點抑制劑的幫助下,，度過了飛速發(fā)展的十年。我們對下一個十年的希望是,，能夠確定用于預(yù)測免疫檢查點抑制劑療效和毒性的生物標(biāo)志物,，用于優(yōu)化免疫檢查點治療方案和開發(fā)新組合。

參考資料：

Robert, C. A decade of immune-checkpoint inhibitors in cancer therapy. Nat Commun 11, 3801 (2020). https:///10.1038/s41467-020-17670-y