隨著大健康時代的到來，關(guān)于腸道健康,、微生物組的話題頻頻引起人們的關(guān)注與討論,，而益生菌更是跑在前列，并在許多臨床試驗中表現(xiàn)亮眼,。目前,，已經(jīng)有許多臨床醫(yī)生和患者將目光聚焦于益生菌產(chǎn)品。日前,，美國胃腸道病學協(xié)會（AGA）發(fā)布了最新的臨床指南,。該指南基于對現(xiàn)有臨床研究證據(jù)的綜合性分析，獨立考慮了不同單菌株及多菌株組合配方的益生菌作用,，對常見胃腸道疾病的管理中如何使用益生菌,，提出了若干建議。今天,，我們特別總結(jié)了該臨床指南的相關(guān)建議,，并與目前國內(nèi)發(fā)布的相關(guān)病癥指南進行了對比。此外,，還特別報道了各界人士/組織對于該指南的部分觀點,。希望本文能為諸位讀者提供一些幫助。日前,，美國胃腸道病學協(xié)會（AGA）發(fā)布了最新臨床指南,，該指南主要就在艱難梭菌感染（CDI）、炎癥性腸炎（IBD）,、腸易激綜合征（IBS）,、壞死性小腸炎等疾病中如何使用益生菌提出了相關(guān)的臨床建議,。該指南認為益生菌行業(yè)“基本不接受監(jiān)管”,，并表示“此類產(chǎn)品的營養(yǎng)往往直接面向消費者，而沒有提供直接和一致的有效性證明”,。此外,，該指南還指出基于現(xiàn)有研究很難形成有效且統(tǒng)一的意見。該指南發(fā)布后引起了產(chǎn)業(yè)和學界的廣泛討論,，其主要內(nèi)容總結(jié)如下：1.艱難梭菌感染（CDI）的患者療法中可否使用益生菌,？AGA：缺乏證據(jù),，現(xiàn)有信息不足以作出治療推薦。臨床研究文獻相對較少,，涉及到的益生菌包括布拉迪酵母和植物乳桿菌 299v,，整體有效性不高（<33.5%），其中有一部分是與抗生素的聯(lián)合使用效果研究,。暫未有涉及到兒童相關(guān)的研究文獻發(fā)表,。（編者注：CDI 是指由于服用抗生素后造成的腸道中艱難梭菌大量積累引發(fā)的感染。CDI 引發(fā)的腹瀉是常見的醫(yī)院感染抗生素相關(guān)性腹瀉之一,，可能會導致多種疾病甚至危及生命,。初發(fā)通常使用抗生素治療，但治療后復發(fā)率高,，針對性療法有限,。目前有許多初創(chuàng)公司試圖通過活菌藥物預防 CDI，如近日 Finch Therapeutics 公司宣布,，該公司開發(fā)的研究性口服微生物藥物在預防復發(fā)性艱難梭菌感染的 2 期臨床試驗中獲得了積極結(jié)果,。）2.在非艱難梭菌感染中進行抗生素治療，益生菌能否幫助預防艱難梭菌相關(guān)性感染,？總的來說,，益生菌在這方面的應(yīng)用具有一定前景?，F(xiàn)有研究表明，在使用抗生素的同時使用益生菌確實能夠幫助恢復腸道菌群的平衡,，但是由于現(xiàn)有研究中存在的風險偏差以及實驗對象的差異性,，因此，使用益生菌預防艱難梭菌相關(guān)性腹瀉的證據(jù)的可信度仍然較低,。對于抗生素治療中常出現(xiàn)的抗生素相關(guān)性腹瀉（AAD）,，《中國消化道微生態(tài)調(diào)節(jié)及臨床應(yīng)用共識（2016版）》指出，使用益生菌能有效減少AAD的發(fā)病率,，包括雙歧桿菌,、乳酸桿菌、酵母菌,、鏈球菌和芽孢桿菌等,；《腸道微生態(tài)制劑老年人臨床應(yīng)用中國專家共識（2019）》則推薦在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上使用枯草桿菌、腸球菌二聯(lián)活菌,；《益生菌兒科臨床應(yīng)用循證指南》則推薦使用布拉迪酵母菌-酪酸梭菌二聯(lián)活菌,、雙歧桿菌三聯(lián)活菌等用于兒童 AAD 的預防。3.針對炎癥性腸病（IBD）中的克羅恩?。–D）的患者能否使用益生菌來緩解相關(guān)癥狀,？AGA：缺乏證據(jù)，現(xiàn)有信息不足以作出治療推薦,。現(xiàn)有的研究實驗樣本差異性較大,、樣本規(guī)模較小，且無顯著的良好預后效果,，特別是對于兒童患者的研究僅有 1 例,，仍然需要更大規(guī)模的研究來確定益生菌是否能在克羅恩病的治療中發(fā)揮積極作用。（編者注：克羅恩病是一種原因不明的腸道炎癥性疾病,，目前認為是遺傳易感性與多種外源性因素共同作用的結(jié)果,，臨床上仍無根治方法。）4.針對炎癥性腸?。↖BD）中潰瘍性結(jié)腸炎（UC）的患者能否使用益生菌來應(yīng)對相關(guān)癥狀,？AGA：缺乏證據(jù)，現(xiàn)有信息不足以作出治療推薦,。盡管近年來在這方面的研究和綜述成倍增長,，但現(xiàn)有的文獻存在樣本規(guī)模小和風險偏差。同時,，部分實驗使用美莎拉明作為陽性對照,，可能也弱化了益生菌在其中的作用。值得一提的是,，對于兒童的臨床研究報道了益生菌對于癥狀緩解的顯著作用,，表明了可能益生菌對于兒童的有益作用大于成人，但是同樣也需要更進一步的研究,。針對炎癥性腸炎（包括克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎）,，《中國消化道微生態(tài)調(diào)節(jié)劑臨床應(yīng)用共識（2016版）》和《腸道微生態(tài)制劑老年人臨床應(yīng)用中國專家共識（2019）》都推薦使用枯草桿菌屎腸球菌二聯(lián)活菌、雙歧桿菌三聯(lián)活菌用于 IBD 的輔助治療,。（編者按：潰瘍性結(jié)腸炎是一種病因未明的非特異性慢性結(jié)腸炎癥性疾病,，目前已知與遺傳、環(huán)境,、免疫因素等有關(guān),，病程漫長，長反復,，目前尚無有效的長期預防或治療的方法,。）5.對于進行回腸儲袋肛管吻合術(shù)（IPAA）的慢性 UC 患者，益生菌能否用于預防或緩解結(jié)腸袋炎,？有研究對比觀察了 8 株益生菌特定組合使用對于成年患者的影響,，揭示了益生菌可能有預防急性結(jié)腸袋炎發(fā)作并緩解相應(yīng)癥狀的作用,。但益生菌能否對 IPAA 患者出現(xiàn)的大腸息肉或其他癥狀有預防或治療作用，還未有相關(guān)的研究,。6.對于腸易激綜合征（IBS）患者,，益生菌能否用于改善機體感受或減輕疼痛？AGA：缺乏證據(jù),，現(xiàn)有信息不足以作出治療推薦,。益生菌改善 IBS 癥狀的機制仍未闡明，而且臨床試驗中的菌株多半也是經(jīng)驗性選擇,，盡管相關(guān)研究非常多,，但是目前并沒有某株菌或菌株組合經(jīng)過嚴格的論證。對于 IBS 患者,，《中國消化道微生態(tài)調(diào)節(jié)劑臨床應(yīng)用共識（2016版）》認為益生菌能夠通過調(diào)節(jié)腸道菌群,、改善腸粘膜屏障、調(diào)節(jié)腸道免疫功能和降低內(nèi)臟高敏感性等方面改善癥狀,；《腸道微生態(tài)制劑老年人臨床應(yīng)用中國專家共識（2019）》則推薦使用雙歧桿菌三聯(lián)活菌,、雙歧桿菌四聯(lián)活菌作為輔助用藥，也可嘗試地衣芽孢桿菌活菌,、凝結(jié)芽孢桿菌活菌等益生菌制劑,。（編者注：腸易激綜合征是以一組持續(xù)或間歇發(fā)作，以腹痛,、腹脹,、排便習慣和/或大便性狀改變?yōu)榕R床表現(xiàn)，而缺乏胃腸道結(jié)構(gòu)和生化異常的腸道功能紊亂性疾病,，病因和發(fā)病機制不明,，現(xiàn)有治療方式主要是對癥治療。）7.對于急性腸胃炎的兒童,，益生菌能否被用于減短腹瀉的持續(xù)時間或緩解嚴重程度,？美國和加拿大有研究表明益生菌對于急性腸胃炎的兒童表現(xiàn)出一定的緩解作用,，但綜合來說，AGA 認為并未發(fā)現(xiàn)足以支撐給急性腸胃炎兒童服用益生菌的文獻,。8.對于低體重早產(chǎn)兒,，益生菌能否用于預防壞死性小腸炎、敗血癥和全因死亡,？AGA：有條件推薦,，證據(jù)等級中等/強,。現(xiàn)有實驗數(shù)據(jù)強力證明，益生菌可能可以保護這些嬰兒免于死亡,，同時也不會增加因細菌進入血液而造成的敗血癥,。目前結(jié)果最好的臨床試驗劑型是乳桿菌、乳雙歧桿菌,、羅伊氏乳桿菌和鼠李糖乳桿菌的組合,。但是對于益生菌的合適劑量、使用時間和頻率仍需要進一步研究確定,。《中國消化道微生態(tài)調(diào)節(jié)劑臨床應(yīng)用共識（2016版）》提出，在幽門螺旋桿菌的根除治療中,，聯(lián)合使用布拉迪酵母可已提高根除率,，降低副作用；《益生菌兒科臨床應(yīng)用詢證指南》則建議在兒童幽門螺旋桿菌感染中聯(lián)合使用布拉迪酵母,、雙歧桿菌四聯(lián)活菌,、酪酸梭菌二聯(lián)活菌、枯草桿菌二聯(lián)活菌,、雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌和雙歧桿菌三聯(lián)活菌,。（編者注：幽門螺旋桿菌胃炎是指由幽門螺旋桿菌感染造成的慢性胃炎和腸胃潰瘍病，幽門螺旋桿菌感染被認為是消化道相關(guān)疾病甚至癌癥的主要致病因素,，治愈率較低,，且已產(chǎn)生耐藥性。）此外,， AGA 還基于該指南提出未來研究中需要注意的幾點問題：首先,，特定益生菌的臨床研究需要更高的透明度、可靠性和應(yīng)用性,；同時,，為了更好地整合匯總相關(guān)的研究，也需要綜合考慮不同研究之間的差異以及其中報道的不良反應(yīng),；其次,，對于益生菌在胃腸道中的作用，需要進一步研究來闡明其中的機制機理,，比如作用位點,、益生菌定殖條件等，為臨床應(yīng)用提供更多的實踐指導,；最后,，鑒于現(xiàn)有文獻的證據(jù)并不能夠說明益生菌在胃腸道疾病中的臨床有效性，這一點需要更多的多中心對照研究來進行評估,。AGA的臨床指南發(fā)布后引起了學界,、產(chǎn)業(yè)界等相關(guān)人士的熱議。美國國家產(chǎn)品協(xié)會（National Products Association）在一份新聞稿中回擊了該指南1 ,，稱 AGA“忽視了大量有關(guān)益生菌有益健康的科學證據(jù)”,，表示該指南錯誤地聲稱益生菌是不受監(jiān)管的，“目前已經(jīng)有不止一個聯(lián)邦機構(gòu)在關(guān)注此類產(chǎn)品,，以保護消費者免受虛假廣告和不良行為的傷害,?！?/section>此外,，NPA 還在新聞稿中表示，“數(shù)千項研究”支持了益生菌在一系列患者中體現(xiàn)出的安全性和有效性,，包括流感類的呼吸道感染疾病和腸易激綜合征,。該協(xié)會認為：“這些指南與大量支持現(xiàn)代醫(yī)學中益生菌的安全性和有效性的研究相左。消費者在使用益生菌前確實應(yīng)該咨詢醫(yī)生或相關(guān)的專家,，但是這些指南卻只會給消費者帶來更多的困惑,。益生菌是最受歡迎的補充產(chǎn)品之一，主要是因為消費者相信它們的安全性以及它們在支持自身健康方面發(fā)揮的重要作用,?！?/section>與此同時，CBS News 的《60分鐘》欄目發(fā)布了一期題為“益生菌真的有用嗎”的節(jié)目2,。該節(jié)目表示雖然認同微生物的重要性,，也認識到改變微生物組或可改善健康，但是認為益生菌低于藥物的安全標準,，還提出了“益生菌補充劑是無用的”的結(jié)論,。對該節(jié)目，來自 Council for Responsible Nutrition（CRN）的 Andrea Wong 博士評論道3：“探索益生菌益處的大量科學研究讓人們更加了解益生菌的作用,，包括對消化系統(tǒng)的健康,，還有對免疫功能、大腦健康甚至骨骼健康的作用,。益生菌的使用不僅有長期的安全使用歷史,，而且也有嚴格的臨床試驗，CRN 強調(diào)了這些產(chǎn)品的有益作用和安全性,。但不幸的是,，最近的新聞節(jié)目強調(diào)了科學的發(fā)展性，以及關(guān)于益生菌有益健康的科學證據(jù)的確定性的缺乏,，使一個科學家的觀點與另一個科學家的觀點對立,，并導致觀眾對益生菌產(chǎn)品產(chǎn)生了困惑?！?/section>然而,，波士頓大學的醫(yī)學教授 Patricia Hibberd 博士表示3：“我們希望可以將有益細菌放入嘴中,，并且希望這些細菌能夠落在消化道中的正確位置，與免疫系統(tǒng)協(xié)同作用,，但是我們現(xiàn)在還不知道怎么做,。”Patricia 博士認為沒有科學依據(jù)支持應(yīng)該對 IBS 患者或者在抗生素使用之后使用益生菌,。
國際益生菌協(xié)會（IPA）也做出了回應(yīng)3,，在IPA的聲明中表示：“益生菌的作用通常是因人而異的，具有良好特征的益生菌對一般健康人而言是安全的,。然而,，該指南沒有提供平衡的信息，給消費者造成了混淆和錯誤的印象,?！?/section>IPA 指出，就科學依據(jù)而言,，世界胃腸學組織（ WGO ）和 AGA 都推薦可對抗生素相關(guān)腹瀉使用特定的益生菌,，而 WGO 也為 IBS 推薦特定的益生菌。該聲明還表示,，安慰劑效應(yīng)可能會影響消費者的體驗感,，但是這并不影響研究人員得到積極結(jié)果。聲明中提出：“根據(jù)公認的科學標準進行的研究,，包括對許多益生菌進行的研究,，通常能夠通過隨機和雙盲的方法區(qū)分出積極的結(jié)果和安慰劑效應(yīng)?！?/section>此外,，IPA 還表示某些研究雖然沒有通過益生菌的干預完全恢復微生物組的平衡，但是這不意味著益生菌沒有效果,。聯(lián)合國保護署也發(fā)表了評論,，盡管評論很簡短，但很明確3：“繼續(xù)看到這樣的報道令人失望,，但是我們都知道,，圍繞補充劑的好處的爭論是一個常青不衰的故事。從最近的銷售數(shù)據(jù)來看,，消費者已經(jīng)表態(tài)了,。”或許,，對于消費者而言,，這個話題的真正要點應(yīng)該是：小心選擇產(chǎn)品。而對于產(chǎn)業(yè)和學界的相關(guān)人士來說,，應(yīng)該拿出更多有說服力的證據(jù)來證明和支持自己的觀點,。1.https://www./news/new-probiotics-guidelines-ignore-scientific-evidence/
2.https:///supplements/news-supplements/industry-defends-probiotics-against-accusations-of-being-unregulated-ineffective/3.https://www./newsroom/60-minutes-segment-recognizes-safety-probiotics-wrongly-dismisses-their-benefits4.https://www./article/S0016-5085(20)34729-6/fulltext
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