在美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會的余韻中，PETRARCA研究的主要研究者德國曼海姆大學醫(yī)學中心的Ralf-Dieter Hofheinz教授連線北京大學腫瘤醫(yī)院沈琳教授,、李子禹教授,、張小田教授、彭智教授,，中山大學腫瘤防治中心邱海波教授,、邱妙珍教授，以及天津腫瘤醫(yī)院鄧婷教授,，就2020 ASCO大會報告的胃及胃食管結合部癌抗HER2治療的相關研究展開了討論,。【腫瘤資訊】整理討論要點,，以饗讀者,。

*文中提及的曲妥珠單抗指“赫賽汀”

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李子禹教授：有兩個問題請教Ralf教授。第一個問題,，我個人很想知道PETRARCA研究中關于新輔助治療后臨床評估的具體內容,，經(jīng)過4個療程術前治療后是否有患者獲得完全臨床緩解的情況；第二個問題,，研究中報告了并發(fā)癥發(fā)生率,、死亡發(fā)生率等數(shù)據(jù)，我注意到再手術率兩組均是10%左右，您是否了解這些患者再手術的原因,？

Ralf教授：第一個問題,，所有患者均于治療前采用CT和超聲分期，術前1周再次評估,，臨床完全緩解率比較低,。臨床上經(jīng)常看到有殘留的腫瘤,，病理評估卻是完全緩解,，所以臨床完全緩解和病理完全緩解并不具有可比性，所以PETRARCA研究并沒有對臨床完全緩解進行過多評估,，也沒有對術中大體標本改變和病理改變進行比較，因為通常在完成化療3周后,，有些所謂的肉眼可見的腫瘤,，病理顯示是完全緩解，所謂的腫瘤組織其實是纖維組織和炎癥,。

關于第二個問題,，的確有一些患者進行了再手術，其中至少一半是因為解剖結構切除不充分所致,。

張小田教授：我個人認為PETRARCA研究非常成功,，但遺憾的是研究沒能最終完成，也沒有得出生存數(shù)據(jù),。首先我想知道,，對于HER2陽性患者，您以后還會進行哪些圍手術期治療的臨床研究,？第二個問題是關于免疫檢查點抑制劑,，MSKCC研究采用CAPEOX+曲妥珠單抗+帕博利珠單抗治療似乎很成功，但KEYNOTE-585研究還沒有給出最終證據(jù),，您在臨床實踐中會不會使用免疫治療,？第三個問題，PETRARCA研究背景介紹時,，您提到了一項Ⅱ期研究采用曲妥珠單抗+FLOT進行治療,，療效也不錯，您為什么要選擇雙靶治療+FLOT的治療方案呢,？

Ralf教授：從臨床角度看,，PETRARCA研究提早終止的確很遺憾，主要是因為JACOB研究證明了該治療方案在轉移性疾病中的陰性結果,，所以即便我們投入了很多精力,，PETRARCA研究也不得不終止。最遺憾的是兩項研究雖然采用的治療方案相同，但治療環(huán)境并不相同,，這是很大的問題,。

胃食管結合部腫瘤的放療仍是需要明確的問題，35%胃食管結合部腫瘤HER2陽性,，這些患者的放療和靶向治療也是有待解決的問題,，陰性結果的RTOG研究回答了部分問題。我個人希望能開啟一項新研究,，小型研究即可,，設立三個研究組，目的是明確HER2陽性胃食管結合部癌是需要一種抗體與化療聯(lián)合治療即可還是需要兩種抗體的聯(lián)合治療,。從我們的FLOT+曲妥珠單抗的Ⅱ期研究數(shù)據(jù)以及PETRARCA研究數(shù)據(jù)看,，我個人認為兩種抗體的聯(lián)合治療更有可能勝出，至少pCR率與乳腺癌可以達到相似的程度,。所以希望能開展新的臨床研究對這一問題進行重新評估,。目前臨床實踐中不能采用這種方法進行圍手術期治療，這在德國是不允許的,，現(xiàn)在還是采用FLOT方案進行治療,。

張小田教授：除了MSI-H外，您怎樣看待PD-L1表達,、EBV陽性這些標志物,？對于這些比較特殊的患者，您會不會使用免疫檢查點抑制劑,？

Ralf教授：目前有多項研究正在探討抗HER2治療聯(lián)合免疫治療的作用,，我個人認為需要在化療基礎上聯(lián)合免疫治療+抗HER2治療，單獨免疫治療+抗HER2治療不會有太好的療效,。德國有一項研究就采用了完全無化療的免疫治療+抗HER2治療,，該研究現(xiàn)已完成，近期將公布結果,。我個人認為,，即便想要發(fā)展無化療的免疫治療+抗HER2治療，那也至少需要在免疫治療+抗HER2治療基礎上,，加用幾個周期的化療,。

張小田教授：最后一個問題，在歐洲FLOT三藥方案是標準,，在其他地區(qū)則是以CAPEOX等其他方案為主,。如果在化療基礎上加用曲妥珠單抗、帕妥珠單抗或是免疫檢查點抑制劑或是放療,，您認為三藥化療方案會否致患者無法耐受,？

Ralf教授：曲妥珠單抗+FLOT治療耐受性很好，阿替利珠單抗+FLOT治療耐受性也很好，這些數(shù)據(jù)均已在ASCO上報道過,，但目前尚不清楚曲妥珠單抗+阿替利珠單抗+FLOT治療或其他類似治療的耐受性如何,，我個人認為可能會較好耐受，但目前的確沒有這方面的研究,。我們認為紫杉類藥物圍手術期治療效果很好,，因為FLOT研究已清楚地顯示了良好的無病生存和總生存結果，所以即便是老年患者也會給予紫杉類藥物治療,，但要求ECOG≤1分,，所以FLOT治療時70歲的患者需要ECOG≤1分。

邱海波教授：我們看到了PETRARCA研究結果,，非常感興趣,，但也覺得遺憾。作為外科醫(yī)生,，我也非常關心圍手術期的安全,，尤其是并發(fā)癥和圍手術期死亡方面，PETRARCA研究結果顯示,，再次手術率兩組均為10%~13%，圍手術期死亡率約2%~3%,，請問這是臨床實踐的真實水平還是因為這部分患者局部偏晚期,，化療后增加了圍手術期風險？

Ralf教授：很難理解為什么會有這種不同,，但我認為發(fā)病率和死亡率是可接受的,，尤其在德國是可接受的，這與FLOT研究及一系列研究的結果均很相似,。我知道,，在中國有很低的發(fā)病率和死亡率，但對于西方外科醫(yī)生而言,，患者患有糖尿病等一系列健康問題,，所以這個數(shù)據(jù)是可接受的，而且與過去10~15年中FLOT方案治療的數(shù)據(jù)也基本保持一致,。研究中還有2/3胃食管結合部腫瘤的患者接受了經(jīng)胸手術,，這些就是德國或是西方外科醫(yī)生的現(xiàn)實。所以很難用你們很好的數(shù)據(jù)與之相比,。

彭智教授：中國和歐洲的食管癌病理類型有很大不同,，中國主要是食管鱗癌，歐洲主要是腺癌,，您能談談食管癌HER2表達的情況嗎,？

Ralf教授：研究中我們納入了腺癌患者，包括SIEWERT1、2和3型以及胃癌,，排除了所有的鱗狀細胞癌,，盡管標準有所不同。在轉移性疾病時,，食管腺癌和遠端胃腺癌的HER2表達并無不同,，在德國是這樣，大部分歐洲地區(qū)也是這樣,。

彭智教授：Ⅱ期PANTHERA研究中采用曲妥珠單抗+帕博利珠單抗+化療,，帶來很高的客觀緩解率（ORR），延長了無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）,，同時我們知道KEYNOTE-062研究采用帕博利珠單抗+化療也獲得很好的生存數(shù)據(jù),，所以您怎樣看待KEYNOTE-811研究？

Ralf教授：抗HER2+抗PD-1的聯(lián)合治療非常有前景,，在ASCO期間我并沒有特別關注PANTHERA研究,，但會后我注意到了這項研究，驚訝于這項研究為何只是一個poster,，我個人認為這個研究中的治療方案非常有前景,，它的腫瘤控制率超過了95%，出人意料的好,。不過這項研究是來自韓國,，與歐洲研究結果有時會有不同。我們目前也在進行一項研究,，聯(lián)合抗HER2和抗PD-1治療,，雖然數(shù)據(jù)尚未成熟，但肯定不如PANTHERA研究結果這么好,。所以我非常希望能開展一項小型研究,，比較化療+抗HER2治療、化療+抗PD-1治療,、化療+抗PD-1治療+抗HER2治療的不同,，不過小型研究存在可信誤差。KEYNOTE-811研究對于部分患者是很好的一項研究,，我也很期待這項研究結果,。

鄧婷教授：乳腺癌有越來越多的靶向HER2的治療藥物，其中一些對胃癌同樣有治療作用,，我個人認為DS-8201是很重要的一個抗HER2藥物,，ASCO會議上報道了該藥在乳腺癌、胃癌,、肺癌和結直腸癌中的治療研究,。雖然我不知道為什么這個藥物對如此多的腫瘤都有如此好的療效,，但我知道研究中多數(shù)患者都是在二線治療后接受的DS-8201治療，ORR超過40%,。此外,，研究中還設有HER2為0或1的研究組，這些患者的FISH結果我想一定是陰性,，因為沒有蛋白表達,，對于這類腫瘤DS-8201的療效有待確認。接下來的治療研究應是DS-8201用于二線治療或是一線治療,，在這些研究中要更多關注治療副作用,。

最后我想提一個問題：對于NGS檢測發(fā)現(xiàn)的HER2突變，如肺癌和乳腺癌中都有HER2活性突變,，此時應當如何處理,？

Ralf教授：這個問題很難回答。我想你們可能會有更多經(jīng)驗,，因為中國有更多的胃癌患者,。我回顧過去這些年的病例時，的確發(fā)現(xiàn)有患者因為HER2突變而發(fā)生HER2過表達,。不過我不知道德國在這方面有進行相關研究,，不知道中國有沒有對這種少見現(xiàn)象進行過研究，有沒有可用于治療的藥物或治療策略,。

沈琳教授：在中國的確發(fā)現(xiàn)一些患者為HER2突變,，這些患者對曲妥珠單抗聯(lián)合化療治療耐藥，我們多采用吡咯替尼進行治療,，這是一種與拉帕替尼相似的小分子TKI類藥物，不過治療反應率很低,。在一項轉化性研究中發(fā)現(xiàn),，當使用吡咯替尼治療時，腫瘤的其他途徑異?；钴S,，如cyclinD1的表達明顯增高，所以在抗HER2治療基礎上加用CDK抑制劑,，可能會有較好的治療反應,，目前這項研究正在進行中。

另外,，DS-8201與RC48這兩種靶向HER2的ADC藥物,，其治療反應率并不相同，我們發(fā)現(xiàn)RC48研究中有更多患者為≥3線治療,，甚至是≥5線治療,，約有50%患者至少是三線治療,，所以RC48的治療反應率是否真正低于DS-8201，我個人認為需要更多數(shù)據(jù)證明,，單純從某一個研究就得出哪個更好的結論有些草率,，同時我們也需要尋找標志物以更好地選擇患者。

彭智教授：臨床實踐中很多HER2陽性患者一線抗HER2治療失敗,，您認為二線治療的發(fā)展方向怎樣,？

邱妙珍教授：一線治療進展后，DS-8201和RC48的研究顯示,，ADC藥物是HER2陽性疾病非常有前景的治療藥物,。臨床實踐中，如果HER2陽性患者曲妥珠單抗+化療治療失敗,，我會優(yōu)選參加與上述研究相類似的臨床研究,，如果沒有臨床研究可選，我會使用二線治療如紫杉醇或三線治療抗PD-1治療或是阿帕替尼,。

下面我也有兩個問題想要請教,。第一個問題是關于DS-8201，我們知道既往的日本研究顯示,，約70%的患者一線曲妥珠單抗+化療治療后,，HER2過表達轉陰，所以不推薦二線再次使用曲妥珠單抗,。DS-8201研究并未在一線治療后重新活檢確認HER2表達狀態(tài),，研究數(shù)據(jù)卻顯示了很高的治療反應。所以ADC藥物治療時是否應進行再次活檢,？

彭智教授：臨床實踐中,，有些患者很難重新進行活檢，所以我們不得不采取其他手段如ctDNA或是CTC方法進行HER2評估,，大約30%患者丟失HER2過表達,。無論如何，重新活檢非常重要,，不但可以評估HER2過表達情況,，同時還可以評估其他遺傳學改變，如c-MET擴增,、AKT活化和PTEN丟失等,。所以如果有可能應給患者再活檢確認HER2過表達狀態(tài)，這對于后續(xù)抗HER2治療非常重要,。

邱妙珍教授：PANTHERA研究顯示,，抗HER2治療+抗PD-1治療非常有前景，我的第二個問題是,，這種良好的療效是源于HER2陽性腫瘤微環(huán)境不同于HER2陰性腫瘤,，還是因為曲妥珠單抗與抗PD-1抗體治療間有協(xié)同作用,？

Ralf教授：看到PANTHERA研究結果時，人們一定會產生一種想法,，就是兩種抗體間存在相互增強的作用,。不過我個人認為很難判斷究竟是什么原因導致如此大的治療獲益率，至少目前無解,。我不知道現(xiàn)在有沒有關于PANTHERA研究的重新活檢研究以明確HER2狀態(tài)的轉化,，不過我們正計劃在新輔助治療中進行相關研究，通過重新活檢明確發(fā)生的變化,，因為新輔助治療后患者會接受手術治療,，這樣就可以獲得完整的標本，由于HER2表達的異質性,，所以手術標本評估優(yōu)于活檢標本,，有時活檢標本不能完全代表腫瘤的真正狀態(tài)，因此新輔助治療特別適合做這種HER2狀態(tài)轉化的研究,，同時也非常適合前面提到的那些有關聯(lián)合治療中存在的問題的研究,。但目前至少在德國還沒有開展這種研究，因為研究很復雜,，花費也很多,。不過這的確是一種很好的研究選擇，可以發(fā)現(xiàn)藥物的治療作用,，同時還能明確藥物的耐藥機制,，從而使得我們的臨床工作更容易。而轉移性疾病的研究中,，我們只能通過活檢來驗證我們的工作,。所以中國的同行們如有可能可以開展這種研究。

研究介紹

【摘要4502】PETRARCA隨機Ⅱ期臨床最終結果：圍手術期曲妥珠單抗+帕妥珠單抗聯(lián)合FLOT vs FLOT方案治療HER2陽性的可切除食管胃腺癌可顯著提高pCR率和淋巴結陰性率

Perioperative trastuzumab and pertuzumab in combination with FLOT versus FLOT alone for HER2-positive resectable esophagogastric adenocarcinoma: Final results of the PETRARCA multicenter randomized phase II trial of the AIO

PETRARCA是一項前瞻性,、多中心,、隨機、研究者發(fā)起的試驗,，計劃為Ⅱ/Ⅲ期研究，旨在評估在FLOT治療中加入曲妥珠單抗（tras）和帕妥珠單抗（per）治療HER2陽性可切除的食管胃腺癌（EGA）患者的療效,。入組患者按1∶1隨機分到4個周期術前和術后FLOT方案（多西他賽,，奧沙利鉑，亞葉酸鈣,，5-FU）組（A組）或FLOT方案聯(lián)合tras和per,，隨后9個周期tras/per（B組）。

PETRARCA研究設計

共有81例患者被隨機分配,，A組41例,，B組40例,。tras/per可顯著提高pCR率（A組12%；B組35%,；P=0.02）和病理淋巴結陰性率（A組39%,；B組68%）。兩組的R0切除率（A組90%,；B組93%）和手術并發(fā)癥（A組43%,；B組44%）相近。中位無病生存期（DFS）分別為26個月和尚未達到（HR=0.58,，P=0.14）,。在22個月的中位隨訪時間后，中位OS仍未達到,。A組和B組的24個月DFS率和OS率分別為54% vs 70%（DFS）,，77% vs 84%（OS）。在毒性方面,，tras/per組出現(xiàn)更多的3級不良事件（75% vs 85%）,，尤其是腹瀉（5% vs 41%）和白細胞減少（13% vs 23%）。

【摘要4500】RTOG 1010研究：曲妥珠單抗聯(lián)合三聯(lián)療法治療HER2過表達食管腺癌未改善DFS

Trastuzumab with trimodality treatment for esophageal adenocarcinoma with HER2 overexpression: NRG Oncology/RTOG 1010

RTOG 1010是一項開放性,、隨機Ⅲ期試驗,，旨在確定曲妥珠單抗聯(lián)合三聯(lián)療法是否能提高HER2過表達食管腺癌患者的DFS。研究納入新診斷的T1N1~2,、T2~3N02食管腺癌（上至25cm,，下至5cm）患者。所有患者接受紫杉醇+卡鉑化療（C）,、放療（XRT）后手術,。患者隨機1∶1接受或不接受如下治療：術前同步放化療（CXRT）期間曲妥珠單抗4mg/kg w1,、然后2mg/kg qw×5周期,、然后6mg/kg術前單次及術后q3w×13周期。

203例HER2陽性患者入組,。存活患者的中位隨訪時間為5.0年,，CXRT+曲妥珠單抗組2年、3年和4年的DFS率分別為41.8%,、34.3%和33.1%,，CXRT組分別為40.0%、33.4%和30.1%（log-rank P=0.85）,。CXRT+曲妥珠單抗組的中位DFS為19.6個月,，CXRT組為14.2個月（HR=0.97）。CXRT+曲妥珠單抗組的中位OS為38.5個月,，CXRT組為38.9個月（HR=1.01）,。三聯(lián)療法增加曲妥珠單抗治療后,，相關毒性（包括心臟事件）無顯著增加。

【摘要4513】DESTINY-Gastric01：DS-8201用于多線治療后進展的晚期胃或胃食管結合部腺癌,，較化療顯著改善ORR和OS

Trastuzumab deruxtecan (T-DXd; DS-8201) in patients with HER2-positive advanced gastric or gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma: A randomized, phase II, multicenter, open-label study (DESTINY-Gastric01)

研究納入經(jīng)≥2線治療后進展的HER2陽性（IHC 3+或IHC 2+/ISH+）胃癌患者,，按2∶1隨機接受DS-8201 6.4mg/kg q3w（n=125）或化療（n=62；伊立替康55例,，紫杉醇7例）,。所有患者先前均接受過抗HER2治療。兩組的ORR分別為51.3%（61/119; 11 例完全緩解,，50例部分緩解）和14.3%（8/56,，均為部分緩解；P＜0.0001）,。中位緩解持續(xù)時間（DOR）,，11.3個月 vs 3.9個月；中位PFS,，5.6個月 vs 3.5個月 （HR,，0.47；P = .0003）,。OS顯著延長（中位OS,，12.5個月 vs 8.4個月；HR,，0.59,；P =0.0097）。12個月OS率為 52.1% vs 28.9%,?！?級不良事件發(fā)生率分別為85.6%和56.5%。DS-8201組12例患者發(fā)生藥物相關性間質性肺病,，1例藥物相關性死亡,。

【摘要3081】PANTHERA研究：抗HER2+抗PD-1+化療一線治療HER2陽性晚期胃癌，腫瘤退縮率高達95.3%

Targeting HER2 in combination with anti-PD-1 and chemotherapy confers a significant tumor shrinkage of gastric cancer: A multi-institutional phase Ib/II trial of first-line triplet regimen (pembrolizumab, trastuzumab, chemotherapy) for HER2-positive advanced gastric cancer (AGC)

治療方案：帕博利珠單抗200mg IV d1,，曲妥珠單抗6mg/kg（6mg/kg負荷量后）d1,，卡培他濱1000mg/m2 bid d1~14，順鉑80/m2 d1,；q3w,。研究納入43例患者，中位隨訪16.1個月,。腫瘤退縮率高達95.3%，ORR 76.7%（完全緩解率16.3%,，部分緩解率60.5%,，轉化手術率4.6%）,，疾病控制率（DCR）97.7%。中位PFS和中位OS分別為8.6個月和18.4個月,，DOR 10.8個月,，6個月PFS率76.7%。30例患者進展后有83.3%接受了后續(xù)化療,。無MSI-H/dMMR患者,，無EBV陽性患者。PD-L1狀態(tài),、轉移器官和基線腫瘤負荷與生存無關,。TMB與PD-L1表達和生存均不相關?！?級治療相關不良事件發(fā)生率74.4%,，其中3~4級中性粒細胞減少發(fā)生率為39.5%?！?級免疫相關不良事件為10%,。

基于該研究的方案，Ⅲ期KEYNOTE-811研究正在進行中,。