《Clinical Chemistry and  Laboratppry Medicine》 2018 年12月刊載[57(2):150-164.]美國Gounden V , Rampursat YD , Jialal I撰寫的綜述《垂體腺分泌型腫瘤：臨床生化視角Secretory tumors of the pituitary gland: a clinical biochemistry perspective.》( doi: 10.1515/cclm-2018-0552.)

垂體腺負責各種激素的產(chǎn)生和/或分泌，這些激素在調(diào)節(jié)體內(nèi)內(nèi)分泌功能方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用,。垂體前葉的分泌性腫瘤以垂體腺瘤為主,，共占需要手術(shù)治療的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的10%-25%。最常見的分泌性腫瘤是泌乳素瘤,，可根據(jù)基礎(chǔ)泌乳素水平進行診斷,。肢端肥大癥可通過基礎(chǔ)胰島素樣生長因子1水平和口服糖耐量試驗中生長激素(GH)抑制失敗來診斷。庫欣病可診斷為腎上腺皮質(zhì)醇增多癥,，表現(xiàn)為夜間唾液皮質(zhì)醇水平升高,、尿游離皮質(zhì)醇排泄增加以及過夜口服地塞米松(1.0 mg)后血漿皮質(zhì)醇未能被抑制。作者還討論了罕見的促甲狀腺激素和促性腺激素分泌性腫瘤的診斷,。并發(fā)癥率與腫瘤的發(fā)生,、臨床后遺癥以及相關(guān)的藥物、外科和放射治療有關(guān),。本綜述的重點在垂體前葉分泌性腫瘤的發(fā)病機制,、腫瘤發(fā)生的相關(guān)分子機制及臨床化學(xué)實驗室在分泌型腫瘤診斷和治療中的重要作用。

分泌性腫瘤的診斷

臨床上對垂體分泌性腫瘤的懷疑主要表現(xiàn)為促激素和靶腺激素超量分泌相關(guān)的體征和癥狀,。垂體腺瘤也可表現(xiàn)為局部腫塊癥狀,，如頭痛、顱內(nèi)壓增高,、不同顱神經(jīng)損傷和視覺障礙,。特別是在視覺障礙方面，垂體腫塊壓迫視交叉可導(dǎo)致特征性雙側(cè)偏盲,。

臨床生化

最初的測試應(yīng)該針對那些被懷疑超量的激素,。此外，如前所述,，還應(yīng)考慮其他垂體激素缺乏的可能性,。激素分泌過多的模式是不均勻的，由于垂體腫瘤分泌的脈動性質(zhì),，可能在正常和過度分泌之間循環(huán),。

生長激素產(chǎn)生超量

因為發(fā)生在一天內(nèi)的分泌的晝夜變化（diurnal）和脈動性質(zhì)，通常不推薦隨機生長激素水平,。然而,，雖然GH水平的隨機升高并不意味著存在過度分泌，但據(jù)報道，使用小于0.04 ng/L的隨機值可以排除肢端肥大癥的診斷,。動態(tài)功能(抑制)試驗是GH超量的實驗室檢測的基礎(chǔ),。

口服糖耐量試驗(OGTT):GH分泌型垂體腫瘤的標志之一是不能對葡萄糖誘導(dǎo)的抑制信號作出適當?shù)姆磻?yīng)?？诜咸烟且种圃囼炐枰獢z入75克葡萄糖,，測定在0和120分鐘的GH水平在120分鐘的。GH水平< 1μg / L通?？膳懦朔蚀蟀Y的診斷,。然而,據(jù)報道,截斷值（cut-off）不太敏感,建議較低水平的截斷值(< 0.3μg / L)和更敏感的檢測。在口服糖耐量試驗（OGTT）期間,，GH水平很少出現(xiàn)自相矛盾的升高,。OGTT后GH水平受年齡、女性性別和肥胖的影響,。

化驗檢測（assay）

以前用于測定生長激素的舊的放射免疫分析方法已經(jīng)為使用化學(xué)發(fā)光作為檢測信號以及利用單克隆抗體的較新的免疫分析方法替代,。這樣提高了測定的精確度——然而，仍有幾個挑戰(zhàn)困擾著GH的測定,。其中最重要的是GH在不同平臺之間缺乏標準化,。這種檢測方法的標準化困難在于以下核心問題:(a) GH不是一種均質(zhì)分子，它以人屬（homo）和異二聚體（heterodimers）的形式存在于循環(huán)中,，因此在檢測中使用單克隆抗體意味著只能識別和測量某些亞型,。已有提出使用多克隆抗體，以確保在一個樣本中檢測到多種具有生物活性的生長激素,。(b) GH結(jié)合蛋白(GHBP)引起的干擾,。由于循環(huán)中高達50%的GH與 GH結(jié)合蛋白(GHBP)結(jié)合，這可能會影響抗體在檢測中對結(jié)合位點的可達性,。這與GH的低估有關(guān),，尤其是在使用單克隆抗體的檢測中。在某些GH免疫分析中報道了高達50%的負干擾,。此外,，GH結(jié)合蛋白(GHBP)的濃度受肝臟疾病、營養(yǎng)和代謝條件的影響,。目前已經(jīng)使用了多種GH檢測校準標準制劑（standard preparations）,，包括第一個國際標準(IS) 66/217和隨后引入的國際標準(IS)  80/505，這兩個標準制劑均使用了垂體起源的GH亞型,。然而,，垂體提取物中GH的真實含量是未知的，并被指定了一個任意選擇的值,。更新的標準材料是國際標準(IS) 88/624，最近的是使用重組GH的國際標準(IS) 98/574(當前使用的標準制劑) 。從2010年舉行的生長激素研究協(xié)會與國際臨床化學(xué)和實驗室醫(yī)學(xué)聯(lián)合會,、胰島素樣生長因子（IGF）研究國際協(xié)會和垂體協(xié)會合作的聯(lián)合會議建議,，對GH化驗除了采用一種定義的國際標準之外,應(yīng)該知道檢測的同種特異性抗體（the isoform specificity of assay antibodies）,應(yīng)該認識22-kDa同種型（22-kDa isoform）。

使用生長激素測定的另一個問題是國際單位制（SI）與常規(guī)單位制之間的相互轉(zhuǎn)換,。這對臨床決策極限范圍（clinical decision limits）有重大影響,，迄今為止，臨床決策極限范圍（clinical decision limits）很少被注意到用于GH測定和截點起源（origin for the cut-point）的測定的化驗中,。當前建議的GH試驗性能的定量極限達到下限0.05μg / L,，變異系數(shù)（CV） < 20%。

胰島素樣生長因子-（IGF-1）的測量

胰島素樣生長因子-1（IGF-1）反映外周組織累積暴露于超量GH濃度的總體情況,，并且在GH水平升高時作為GH的中介者（mediator）,。建議將其作為GH超量的初始篩查試驗，原因如下:(a)與GH需要抑制試驗和禁食樣本不同,，隨機樣本可用于IGF-1的測定;(b) IGF-1不像GH那樣受晝夜變化,、脈動變化的影響，不受近期飲食攝入,、運動,、睡眠等分析前因素的影響，由于其結(jié)合綁定蛋白具有較長的半衰期,。然而,，有報道IGF-1在人體內(nèi)有顯著的生物變異(3%-36%)。年齡,、青春期發(fā)育,、體重指數(shù)極值、妊娠,、糖尿病失控,、營養(yǎng)不良、甲狀腺功能減退,、肝腎疾病等其他因素會影響IGF-1水平,。由于IGF-1依賴于年齡和性別(尤其是兒童和青少年)，因此在解釋結(jié)果時使用適當?shù)哪挲g和性別相關(guān)的參考區(qū)間是至關(guān)重要的,。此外,，定義的參考區(qū)間需要是特定的化驗方法/化驗分析。IGF-1檢測的主流仍然是免疫分析平臺,。IGF-1的標準化仍然是一個問題,，不同免疫分析之間的一致性較差。Krebs等報道,，當五種不同的免疫分析方法與以前的黃金標準,，Nichols優(yōu)勢分析方法,，進行比較時，回歸斜率在0.527到1之間,。目前已有一種使用重組材料的作為參考標準的國際標準（IS）02/254,。

與GH一樣，IGF-1也具有結(jié)合蛋白,，這種結(jié)合蛋白可能通過干擾抗體結(jié)合位點來影響檢測,，通常會導(dǎo)致假性的低的結(jié)果。不同的去除結(jié)合蛋白的方法也會導(dǎo)致較差的檢測間的相關(guān)性（poor between-assay correlations）,。最近的報道描述了液相二級質(zhì)譜LC-MS/MS法測定IGF-1的方法,。使用這種方法，IGF-1作為一種小分子,，在特異性和準確性方面具有更好的表現(xiàn),。通常在樣品提取前進行改進步驟，需要一步化從IGF-1中分離結(jié)合蛋白[70],。

值得注意的是,，由于GH和IGF-1被用作性能增強劑，以及反興奮劑機構(gòu)為發(fā)現(xiàn)其非法使用所作的努力,，因此在GH和IGF-1的測量方面取得了一些進展,。

約15%的肢端肥大癥患者的腫瘤可同時產(chǎn)生GH和PR。雖然研究重點是臨床生物化學(xué),，但需要強調(diào)的是,，磁共振成像(MRI)在診斷中至關(guān)重要，因為大多數(shù)腫瘤是大腺瘤,，具有侵襲性,。謹慎的做法是進行結(jié)腸鏡檢查，以排除增加結(jié)腸腫瘤的風險,，并進行睡眠研究,，以排除阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnoea）。早期診斷和治療肢端肥大癥是非常重要的,，因為會使死亡率增加兩倍,，主要由心血管疾病引起。療的生化目標治包括IGF- 1水平在與年齡相匹配的參考范圍內(nèi)和隨機的GH水平< 1μg / L,。

 
    泌乳素瘤

催乳素瘤在所有垂體分泌性腺瘤中至少占50%,，女性會出現(xiàn)溢乳和閉經(jīng)，男性會出現(xiàn)陽痿和性欲減退(男女性腺功能減退),。應(yīng)在性腺功能減退患者和男性性腺功能減退和不孕患者中進行泌乳素（PRL）水平檢測,。基底泌乳素（PRL）值> 100μg / L是有用的,，通常與泌乳素微腺瘤的存在有關(guān),。通常垂體大腺瘤的泌乳素（PRL）值> 200μg / L,。泌乳素（PRL）水平一般與腫瘤大小平行。泌乳素（PRL）水平的升高可能是由于與存在垂體分泌性腫瘤無關(guān)的其他原因,。其中包括垂體柄疾病和各種抑制多巴胺的藥物,。由于藥物攝入是PRL水平升高的非常常見的原因,，因此需要仔細研究排除雌激素治療,、多巴胺拮抗劑(如甲氧氯普胺、阿片類藥物和吩噻嗪類藥物)和單胺氧化酶抑制劑的使用史,。妊娠等生理情況和原發(fā)性甲狀腺功能減退,、肝硬化、慢性腎病等病理情況也會導(dǎo)致PRL水平升高,。但大多數(shù)上述情況下,，PRL水平很少會超過100μg / L。

PRL的常規(guī)測定方法為免疫測定法,，常用化學(xué)發(fā)光法或電化學(xué)發(fā)光法,。存在的巨泌乳素血癥（macroprolactinemia）是一種與免疫球蛋白G結(jié)合的非生物活性但具有免疫反應(yīng)活性的PRL形式，其存在導(dǎo)致了目前商業(yè)檢測中PRL水平的不同程度的假性升高,。絕大多數(shù)的巨泌乳素血癥患者無癥狀;然而,，在高泌乳素血癥中有一些可能也會出現(xiàn)一些非特異性癥狀，從而混淆了真性單體增多者與巨泌乳素增多者的臨床鑒別,。這是一種罕見的情況,，但實驗室需要了解如何排除巨泌乳素血癥。巨泌乳素的結(jié)構(gòu)及其與不同測定方法的相互作用是多變的,。

在疑似巨泌乳素血癥中,，建議采用實驗室步驟來確認巨泌乳素。重要的是,，無論使用哪種方法來檢測巨泌乳素,，都要通過PRL檢測平臺進行驗證。最簡單的方法是用聚乙二醇溶液處理患者樣本后,，沉淀巨泌乳素成分,，然后測量處理樣本上清液中的PRL。在某些制造商的試驗中,，某些免疫球蛋白組的部分沉淀可能與干擾同時發(fā)生,。凝膠過濾色譜法是測定單體PRL的金標準，但成本高,，技術(shù)要求高,，在凝膠運行過程中，由于吸附變性,，可能導(dǎo)致低估或高估,。其他檢測巨泌乳素的方法包括超濾法和免疫吸附法,，這在常規(guī)實驗室中也不常見。

另一個與使用基于免疫分析的平臺的實驗室測量PRL相關(guān)的問題是勾狀（hook）效應(yīng)的存在,。由于前帶（prozone）現(xiàn)象,，勾狀（hook）效應(yīng)會導(dǎo)致PRL存在高值出現(xiàn)假性低的或正常的結(jié)果。這很容易通過稀釋標本1/20或1/50來解決,。腫瘤較大以及沒有相應(yīng)的PRL增加的臨床癥狀通常應(yīng)懷疑存在鉤狀效應(yīng),。

庫欣病：內(nèi)源性ACTH超量

庫欣病的實驗室調(diào)查首先應(yīng)確認內(nèi)源性腎上腺皮質(zhì)醇分泌超量,，然后確定ACTH依賴性分泌,，確定ACTH產(chǎn)生部位。生化研究前的絕對要求是排除外源性糖皮質(zhì)激素的攝入,。

確認皮質(zhì)存增多癥的試驗

確診皮質(zhì)激醇增多癥通常仍然是一個診斷難題,，需要進行多種皮質(zhì)醇增多癥的檢測。

a.血清或唾液樣本可用于獲得午夜皮質(zhì)醇水平,。庫欣綜合征與皮質(zhì)醇產(chǎn)生的晝夜節(jié)律喪失有關(guān),，同時伴隨著在午夜喪失皮質(zhì)醇的正常最低點。血清皮質(zhì)醇大于(5μg / dL)或唾液皮質(zhì)醇大于(0.15μg / dL)符合診斷庫欣綜合征,。報道中,，午夜唾液皮質(zhì)醇水平的敏感性和特異性(均為92%-100%)優(yōu)于其他皮質(zhì)醇增多癥的篩查方法。唾液皮質(zhì)醇的效用對病人來說更方便,，因為可以在家收集,。收集是使用諸如唾液采集管（Salivette）收集設(shè)備完成。需要適當指導(dǎo)患者收集唾液,，特別是避免在口腔潰瘍等情況下收集唾液,，以及在收集前避免劇烈刷牙,，因為血液污染會導(dǎo)致唾液皮質(zhì)醇假性升高,。唾液皮質(zhì)醇會隨年齡增長、糖尿病和高血壓而增加,。然而,，在確診庫欣綜合征方面，唾液皮質(zhì)醇似乎優(yōu)于24小時無尿皮質(zhì)醇(UFC),。至少進行兩次收集以確認陽性結(jié)果,。

b.24小時尿游離皮質(zhì)醇（UFC）測量尿液中排泄的游離皮質(zhì)醇

由于與其他代謝物的交叉反應(yīng)（cross reactivity），選擇的化驗方法不管是高效液相色譜法或是串聯(lián)質(zhì)譜法（ HPLC or tandem MS）免疫分析均是非常不可靠的,。未結(jié)合部分是血清中的活性部分,，占總循環(huán)皮質(zhì)醇的2%-3%,。如果肌酐顯示采集完成且容量不過度,，建議將所使用的特定試驗的正常值上限作為陽性試驗的標準,。一般來說，24小時尿游離皮質(zhì)醇（UFC）值高于正常值的2 - 3倍,，提示皮質(zhì)醇增多癥。但在患者腎損害明顯時不能用,，其敏感性和特異性較低,。液體攝入量高和尿量>5.0 L/24 h,，抑郁和過量飲酒均可出現(xiàn)假陽性結(jié)果。當使用高效液相色譜法（HPLC）時,，非諾貝特（fenofibrate）和卡馬西平（ carbamazepine）均可同時洗脫（co-elute）,，導(dǎo)致假陽性。假陰性可導(dǎo)致慢性腎病,，腎小球濾過率（e-GFR）降低。至少應(yīng)進行兩次收集以確認發(fā)現(xiàn),。

c.地塞米松夜間抑制試驗(ODST):在晚上11點至午夜期間給予1毫克地塞米松,，次日上午8點至9點測定血清皮質(zhì)醇。正常個體的皮質(zhì)醇抑制低于1.8μg / dL,。之前也描述過,，早晨皮質(zhì)醇值小于5μg / dL一個足以抑制的截斷值。但是,目前的指南建議1.8 -μg / dL作為截點,，5μg / dL的高值會導(dǎo)致高達15%的誤分類庫欣綜合癥患者為陰性,。苯妥英（phenytoin）、卡馬西平（carbamazepine）等影響地塞米松吸收和代謝的藥物可能會影響結(jié)果,，導(dǎo)致假陽性,。

1mg過夜地塞米松抑制試驗（ODST）的假陽性也可能發(fā)生在肥胖、抑郁,、慢性酒精中毒和高雌激素狀態(tài),。患者服用地塞米松劑量后試驗失敗也會導(dǎo)致假陽性,。此外,，個體間的地塞米松代謝差異較大，以及一些常用藥物對CYP3A4酶復(fù)合物代謝的影響,，可能導(dǎo)致假陽性或陰性結(jié)果,。任何抑制試驗中,，血清地塞米松的測定都有助于評估是否存在足夠的藥物水平以獲得有效的結(jié)果。

d.低劑量地塞米松抑制試驗(LDDST):本試驗每6小時口服0.5 mg地塞米松,，持續(xù)48小時,。在測試開始后于上午8點和9點之間分別測定24小時和48小時血清皮質(zhì)醇。1mg過夜地塞米松抑制試驗（ODST）也采用了相同的皮質(zhì)醇決策水平,。1mg過夜地塞米松抑制試驗（ODST）已經(jīng)在很大程度上取代了這個更為加繁瑣的測試,。

e.在周期性庫欣患者或臨床嚴重懷疑存在疾病，但皮質(zhì)醇增多癥檢測呈陰性,，進行地塞米松——促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）檢測,。這是基于一個理論，即一小部分庫欣病患者和正常人對地塞米松表現(xiàn)出抑制,，但庫欣病患者對促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）的反應(yīng)是ACTH和皮質(zhì)醇升,。這項測試的過程中涉及個人接受每6小時口服0.5毫克地塞米松連續(xù)8劑。提取服用最后劑量的地塞米松2 小時后和靜脈注射100μg 促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）給藥前即刻的血液樣本的血清皮質(zhì)醇,。在注射促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）后的15,、30、45和60分鐘分別采集血清皮質(zhì)醇樣本,。低劑量地塞米松抑制試驗(LDDST)后血清皮質(zhì)醇濃度≦1.8μg / dL,，或注射促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）后15分鐘血清皮質(zhì)醇濃度< 1.4μg / dL被認為是正常的。

確認ACTH 依賴性/非依賴性

a.ACTH測量:皮質(zhì)醇分泌升高時,ACTH水平升高支持存在ACTH依賴性引起庫欣綜合征,。如果ACTH為> 15pg /mL,，則為ACTH依賴性引起的庫欣綜合征。也有人注意到,，異位ACTH和分泌促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）的患者通常ACTH水平高于庫欣病患者,。

b.大劑量地塞米松抑制試驗:該試驗基于以下原則:大多數(shù)垂體皮質(zhì)激素腫瘤對糖皮質(zhì)激素負反饋保留一定程度的反應(yīng)性，而異位ACTH 分泌腫瘤通常沒有這種反應(yīng)性,。每6小時服用2毫克地塞米松,，持續(xù)48小時，或單次劑量8毫克地塞米松,。80%的庫欣病患者會抑制血漿皮質(zhì)醇水平降低到血漿皮質(zhì)醇基線水平的50%以下,。

c.促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）刺激試驗:促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）由下丘腦產(chǎn)生，刺激垂體產(chǎn)生ACTH,。在這個測試中,，靜脈注射促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH），在基線和之后的15,、30和45分鐘分別測量ACTH和皮質(zhì)醇,。ACTH升高40%以上，皮質(zhì)醇水平升高20%以上，提示ACTH依賴最可能導(dǎo)致庫欣病,，因為異位來源ACTH通常對促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）刺激不敏感,。

促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）刺激試驗可伴隨雙側(cè)巖下竇(IPS)采血，以確定是否存在引起庫欣病的垂體病變,。在這個侵襲性的操作過程中,，由放射科醫(yī)生經(jīng)導(dǎo)管引流垂體靜脈血進行巖下竇采血（inferior petrosal sinus sampling，IPSS）,。在基線和100μg促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）刺激后測量巖下竇(IPS)和外周靜脈血的ACTH,。同時測量PRL以確定導(dǎo)管的位置是否正確。CRH刺激前巖下竇(IPS)與外周的ACTH比值為2:1,，刺激后為3:1,，提示是垂體引起的ACTH依賴性庫欣綜合征。雙側(cè)巖下竇采血（BIPSS）的假陰性結(jié)果包括周期性或輕度庫欣綜合征（cyclic or mild Cushing syndrome）,、對CRH反應(yīng)性低的腫瘤,、位于蝶竇的異位腫瘤，假陽性較少見,。導(dǎo)管技術(shù)和垂體靜脈引流的解剖變異也可能影響試驗的效果,，試驗應(yīng)在對該領(lǐng)域有專門知識的中心進行。雙側(cè)巖下竇采血（BIPSS）是用以確認垂體依賴性庫欣病的最明確的檢測手段,，其敏感性和特異性約為95%。

檢測中的問題

接受口服雌激素治療的婦女可能有皮質(zhì)醇結(jié)合球蛋白水平升高,，導(dǎo)致血清總皮質(zhì)醇水平升高,；然而，未結(jié)合的尿游離皮質(zhì)醇和未結(jié)合的唾液皮質(zhì)醇未受類似的影響,。唾液皮質(zhì)醇的測定可采用商業(yè)血清免疫測定法或液相二級質(zhì)譜（LC-MS/MS）方法,。試驗在較低的線性范圍內(nèi)的分析靈敏度和足夠的性能表現(xiàn)對臨床應(yīng)用這些試驗很重要。如果樣本是在正常分泌期間采集的,，存在的周期性疾病可能導(dǎo)致正常的實驗室結(jié)果,。皮質(zhì)醇測量的不同平臺之間的標準化一直是一個問題，特別是與使用一種可能無法轉(zhuǎn)移到其他平臺的特定測定方法得出的臨界值有關(guān),。目前報道了6種皮質(zhì)醇的參考資料,，導(dǎo)致皮質(zhì)醇缺乏在不同平臺間的可轉(zhuǎn)移性。雖然二十四肽促皮質(zhì)素Synacthen和地塞米松抑制試驗存在的決策限制（decision limits）,，通過使用免疫分析方法得到了發(fā)展,，但尚未使用液相二級質(zhì)譜（LC-MS/MS）方法進行過驗證。免疫分析也顯示缺乏特異性以及化驗分析間有顯著的差異,。El-Farhan等報道,，在英國NEQAS技術(shù)驗證測試方案中，不同免疫分析參與者之間的差異如此之大，以至于無法計算出單一的,、有意義的作為目標（target）的均值,。方案決定使液相二級質(zhì)譜（LC-MS/MS）值來設(shè)置目標(target)。液相二級質(zhì)譜（LC-MS/MS）的應(yīng)用提高了皮質(zhì)醇測定的特異性和敏感性,，是唾液皮質(zhì)醇測定的首選方法,。然而，除了缺乏液相二級質(zhì)譜（LC-MS/MS）方法對皮質(zhì)醇臨界值的驗證外,，也缺乏一個單一的,、經(jīng)過驗證的參考范圍。

促甲狀腺激素腺瘤

促甲狀腺激素細胞腺瘤或TSH腺瘤的特征是垂體腫瘤伴TSH,、T4和T3水平升高,。由于糖蛋白激素α和β亞基,促甲狀腺激素細胞腫瘤可以產(chǎn)生超量的TSH的α亞基，以及將會看到異常增高的α亞基(ng / mL)與TSH(mIU/ L)的摩爾比(> 1),。甲狀腺功能亢進癥的其他有效測量包括性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)水平升高,。性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)水平的增加被認為是對循環(huán)中的甲狀腺激素增加導(dǎo)致肝細胞內(nèi)肝細胞核因子4α水平增加進從而促進性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)形成的間接影響。TSH腺瘤患者血清羧基末端交聯(lián)端肽1型膠原蛋白(ICTP)水平也升高,。這是甲亢患者骨代謝亢進的表現(xiàn),。

促甲狀腺激素釋放激素（TRH）刺激試驗可用于診斷疑似TSH腺瘤。注射TRH后測量TSH,。TSH腺瘤對TRH缺乏正常的TSH反應(yīng),。T3抑制試驗也被用來檢測TSH腺瘤的存在。(每天80 - 100μg,，連續(xù)8 - 10天)T3抑制測試后正常個體中可見TSH被抑制,，而TSH腺瘤則不會觀察到TSH被抑制。然而,，如果伴有心血管或肺部疾病,，則不應(yīng)進行該試驗。大多數(shù)TSH腺瘤對生長抑素仍有反應(yīng),，給藥后T4和T3水平下降,。這也可以用來評估生長抑素類似物是否是一種有效的治療方法。

在存在TSH升高和甲狀腺激素水平正常/升高時,，重要的是排除潛在的分析干擾,、已知甲狀腺功能減退和甲狀腺激素抵抗(THR)綜合征患者依從性差。甲狀腺激素抵抗(THR)綜合征,，尤其是垂體性或中樞性抵抗,，臨床表現(xiàn)為甲狀腺功能亢進，TSH水平升高,，類似于TSH腺瘤,。垂體腺瘤的影像學(xué)表現(xiàn),，以及伴隨的其他垂體前葉激素高分泌的特征，將有助于確診TSH腺瘤,。甲狀腺激素抵抗(THR)綜合征患者經(jīng)常有該病的家族史和缺乏α亞基升高,和TSH腺瘤中找到性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)和羧基末端交聯(lián)端肽1型膠原蛋白(ICTP)水平,。家族性TSH腺瘤是罕見的。此外,，促甲狀腺激素釋放激素（TRH）刺激的結(jié)果TSH反應(yīng)正?；蜻^度（exaggerated TSH responses）以及甲狀腺激素抵抗(THR)綜合征中T3抑制TSH。甲狀腺激素抵抗(THR)綜合征患者羧基末端交聯(lián)端肽1型膠原蛋白(ICTP)水平正常,。生長抑素可降低TSH腺瘤的血清TSH水平,，但不能降低甲狀腺激素抵抗(THR)綜合征的TSH水平。由于甲狀腺激素抵抗(THR)綜合征與TSH腺瘤的鑒別是具有挑戰(zhàn)性的,，因此上述所有試驗都有助于證明,。

分泌促性腺激素腺瘤

分泌促性腺激素腫瘤通常是大腺瘤，可引起視力損害,。通常,FSH升高的患者性腺功能減退,α亞基水平和MRI可證實腫瘤,。

 影像表現(xiàn)

對于顯示垂體腺瘤，使用未增強或?qū)Ρ仍鰪?/span>MRI進行垂體影像學(xué)研究優(yōu)于計算機斷層掃描,。通常為了其他原因進行影像檢查,，偶然發(fā)現(xiàn)垂體腺瘤會。由于視交叉距離腫瘤較近,，出現(xiàn)垂體大腺瘤需要進行正規(guī)視野檢查,。用于診斷垂體前葉分泌性腫瘤的診斷試驗如表1所示。

表1 分泌性垂體腫瘤的診斷

治療

垂體機能亢進的治療取決于病因和激素的影響,。對于肢端肥大癥和庫欣病，手術(shù)切除腺瘤是治療的選擇,。藥物治療包括使用生長抑素類似物(如奧曲肽,，蘭曲肽)可以有效地輔助治療肢端肥大癥，庫欣病和TSH腺瘤,。此外,，競爭性生長激素受體（GHR）拮抗劑可用于肢端肥大癥的治療。對于泌乳素瘤,，首選多巴胺激動劑治療,。

手術(shù)治療:除泌乳素腺瘤外，對于大多數(shù)垂體腫瘤,，手術(shù)是一線治療,。由于垂體腫瘤的解剖位置，切除術(shù)在技術(shù)上具有挑戰(zhàn)性,。經(jīng)蝶)微創(chuàng)手術(shù)的應(yīng)用日益廣泛,。

常規(guī)放療可縮小腫瘤大小,；然而,，垂體損傷和由此可能會導(dǎo)致產(chǎn)生垂體功能低下。立體定向放射治療的不良反應(yīng)比常規(guī)放射治療要少,，盡管兩者的垂體功能減退的風險相似,。放療是一種輔助治療，用于手術(shù),、藥物治療或聯(lián)合兩種治療未能縮小腫瘤體積大小,、降低激素水平或腫瘤大小和激素水平均未能適當降低的患者,。

結(jié)論

在這篇綜述中，作者更新并總結(jié)了垂體激素的生理和生化,，以及分泌性腫瘤的發(fā)病機制,。然而,作者的主要中心重點是更新實驗室工作人員，特別是臨床化學(xué)專家和受培訓(xùn)人員如何確認不同的分泌腫瘤的診斷,。