JAMA子刊：老藥重獲新生？“痛風(fēng)神藥”秋水仙堿治療新冠肺炎,，顯著改善臨床惡化時間

神外徐小明 2020-07-06

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撰文：藍鯨曉虎

正值全球COVID-19感染人數(shù)突破千萬,，死亡人數(shù)超過50萬之際，繼地塞米松被報道對重癥患者有益后,，時隔數(shù)日,，用于痛風(fēng)治療的廉價藥秋水仙堿又進入了大眾視線。

近日,，JAMA Network Open 雜志發(fā)布了題為：Effect of Colchicine vs Standard Care on Cardiac and Inflammatory Biomarkers and Clinical Outcomes in Patients Hospitalized With Coronavirus Disease 2019 The GRECCO-19 Randomized Clinical Trial 的臨床試驗研究論文,。

該臨床試驗對比了秋水仙堿和常規(guī)治療對改善新冠病毒（SARS-CoV-2）感染者心臟和炎癥指標以及臨床結(jié)局的作用。

這項臨床試驗是一項在希臘16家教學(xué)醫(yī)院開展的RCT研究,，受試者按照1：1比例接受秋水仙堿或常規(guī)治療,。對照組按COVID-19的診療常規(guī)（protocol）接受藥物治療，干預(yù)組的患者再常規(guī)治療的基礎(chǔ)上先接受負荷劑量的秋水仙堿1.5mg,，如未觀察到胃腸道不良反應(yīng)則60分鐘后再給0.5mg,。在聯(lián)合給藥阿奇霉素的情況下，單劑量服用1.0mg秋水仙堿,。維持劑量均為0.5mg秋水仙堿,，每日兩次（體重<60kg的患者每日一次），直至出院或住院滿21天,。

研究流程圖

共納入105位受試者,，兩組在基礎(chǔ)疾病、病情嚴重程度和常規(guī)藥物治療方面沒有顯著差異,。研究的主要結(jié)局指標（終點事件）是7級量表劃分的病情惡化超過兩級,。

1. 不臥床、活動正常,；

2. 能走動但不能達到正?；顒樱?/span>

3. 住院,，無需吸氧,；

4. 住院，需要吸氧,；

5. 住院,，需要經(jīng)鼻高流量氧療/無創(chuàng)機械通氣,；

6、住院,，需要體外膜肺氧合/有創(chuàng)機械通氣,；

7，死亡,。

兩組受試者的基線資料

對照組和秋水仙堿組10天累積無事件生存率分別為83%和97%（P=0.03）,。對照組出現(xiàn)終點事件的7例患者中，1例（14.3%）需要無創(chuàng)性機械通氣（BiPAP）,，5例（71.4%）插管機械通氣（3例在插管后不久死亡）,，1例（14.3%）在搶救室猝死。秋水仙堿組1位出現(xiàn)終點事件的患者接受了有創(chuàng)性機械通氣,，隨后在ICU死亡,。

主要臨床終點事件發(fā)生率的Kaplan-Meier曲線

在反映預(yù)后的生化標志物中，僅D-二聚體一項存在組間差異,。適用秋水仙堿對心肌損傷標志物高敏心肌肌鈣蛋白（hs-cTn）并無顯著影響,。

兩組間對預(yù)后可能有提示作用的部分血清標志物比較

COVID-19與心肌損傷

3月份，JAMA Cardiology 雜志發(fā)表的一篇論文表明,，416名武漢大學(xué)人民醫(yī)院的新冠肺炎住院患者中根據(jù)hs-TnI確定的心肌損傷發(fā)生率高達19.7%,。COVID-19合并心肌損傷增加患者死亡風(fēng)險。

有/無心肌損傷的COVID-19患者住院期間生存曲線比較

COVID-19心肌損傷的可能原因包括心肌氧供不足,、病毒性心肌炎和血管炎的直接影響,、應(yīng)激性心肌病、交感神經(jīng)興奮性增加,、微血栓形成引起動靜脈異常（與高凝狀態(tài)有關(guān)）,，甚至炎癥環(huán)境下冠狀動脈斑塊不穩(wěn)定而發(fā)生急性冠脈綜合征。

秋水仙堿對心肌的保護作用

秋水仙堿是一種生物堿,，因最初從百合科植物秋水仙中提取出來而得名,，也稱秋水仙素。作為治療痛風(fēng)發(fā)作的“神藥”,，秋水仙堿通過抑制粒細胞活性發(fā)揮抗炎作用,，用藥的心血管安全性良好。眾多臨床試驗表明秋水仙堿可以減少心肌損傷,。

2019年新英格蘭醫(yī)學(xué)期刊（NEJM）的一篇RCT表明,，對心肌梗死后的患者，給予秋水仙堿具有預(yù)防心血管事件的作用,。

秋水仙堿組與安慰劑組心血管事件的累積發(fā)病率比較（意向性治療分析）

Cochrane Library 2016年發(fā)表的系統(tǒng)評價也支持秋水仙堿能在一定程度上減少心血管死亡率,，肯定了秋水仙堿在預(yù)防心肌梗死中的作用，盡管其對預(yù)防心衰和腦卒中無效,。

秋水仙堿預(yù)防心梗的作用（致命非致命）

秋水仙堿預(yù)防心梗的作用（致命性）

然而,，本研究顯示秋水仙堿組和對照組的心肌損傷標志物無明顯差異,，可能與COVID-19合并急性心肌損傷的發(fā)生率較低有關(guān),，治療期間兩組受試者的hs-cTn平均水平未超過正常上限,。

秋水仙堿是如何實現(xiàn)抗病毒作用的？

SARS-CoV感染與NLRP3炎癥小體激活有關(guān),，后者已被證明參與了急性肺損傷和/或急性呼吸窘迫綜合征的病理性級聯(lián)反應(yīng),。

秋水仙堿主要通過抑制微管聚合和白細胞浸潤發(fā)揮作用，但抑制NLRP3炎癥小體也是其發(fā)揮抗炎作用的重要機制,。雖然這一機制尚未完全闡明,，但有人認為秋水仙堿在兩個水平上抑制炎癥小體：首先通過抑制P2X7受體激活和ASC聚合，從而抑制吡喃樣結(jié)構(gòu)域之間的相互作用,；其次,，通過抑制線粒體轉(zhuǎn)運以及ASC向NLRP接近。

參考文獻：

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