“紅、腫,、熱,、痛”，是機(jī)體對于外界刺激的一種防御結(jié)果,，稱為“炎”,。

假如我們的皮膚破皮了，傷口感染了細(xì)菌,，免疫的第一道防線（皮膚）宣告失守，就會(huì)造成發(fā)炎,。適當(dāng)?shù)摹鞍l(fā)炎”,，釋放信號，吸引大量免疫細(xì)胞前來作戰(zhàn),，發(fā)揮免疫的第二道（先天免疫）,、第三道（獲得性免疫）防線功能。

因此,，“發(fā)炎”是有益的,，發(fā)炎是一種信號，促進(jìn)了我們免疫系統(tǒng)高效工作,。

△ 皮膚炎癥圖

然而,，事情總有兩面性，免疫系統(tǒng)是把“雙刃劍”,，我們雖然不希望它弱，但也不會(huì)希望它太強(qiáng),，我們喜歡的是“平衡”,。

就比如這次的新冠肺炎疫情，那些危重癥患者常見的臨床癥狀急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）就是“炎癥風(fēng)暴”的典型代表,，就是免疫過強(qiáng)而導(dǎo)致的免疫系統(tǒng)“失衡”狀態(tài),。

干細(xì)胞利用其旁分泌效應(yīng),，可以通過分泌一些炎癥相關(guān)因子，抑制免疫過激反應(yīng)（over-reactive immunity）,。

這看上去像是中國儒家的傳統(tǒng)思想——“中庸之道”,。

大部分人普遍有一個(gè)“共識”，我們會(huì)生病,，是因?yàn)槲覀兊拿庖吡Φ拖铝?，所以才?huì)感染了病毒、細(xì)菌,。此話只對了一半,，免疫力低，的確會(huì)讓我們更容易感染病原微生物,，但因?yàn)椤懊庖吡Φ汀睂?dǎo)致的疾病,，其實(shí)只占我們生病的小部分，而大部分疾病恰恰是因?yàn)?，我們的“免疫力”太?qiáng)了導(dǎo)致的,。

免疫力太強(qiáng)，導(dǎo)致免疫細(xì)胞殺紅了眼,，一時(shí)分辨不出“自己”和“異己”,，瘋狂地攻擊發(fā)炎部位周邊的細(xì)胞、組織,、器官,，激烈的戰(zhàn)斗會(huì)引起免疫過激反應(yīng)，造成對自身的損害,。 

因此,，我們將免疫系統(tǒng)形容是一把雙刃劍。

它既能保護(hù)你的身體,，也可能傷害到你的身體,。

春天出門看見花就打噴嚏，起床抖一抖被子也會(huì)打噴嚏,，這些都是我們熟知的免疫過激反應(yīng),，即過敏。一顆小小的花粉,，一個(gè)小小的螨蟲,，吸到鼻子里而已，我們的免疫細(xì)胞就如臨大敵,，小題大做,，開啟猛烈的免疫過激反應(yīng)，造成疾病。

從這里可以看出,，免疫系統(tǒng)的穩(wěn)定對于機(jī)體的健康十分重要,。而間充質(zhì)干細(xì)胞臨床最早應(yīng)用的，就是它的3大作用之一,，免疫調(diào)節(jié),，抑制過激免疫反應(yīng)。 

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）隸屬于干細(xì)胞中的多能干細(xì)胞，分化能力介于全能和單能干細(xì)胞之間,，是干細(xì)胞家族中研究得最廣泛,，應(yīng)用最廣泛的干細(xì)胞。 

間充質(zhì)干細(xì)胞不表達(dá)或者僅表達(dá)可忽略的主要組織相容性復(fù)合體（MHC-I,，MHC-II）,、Fas配體和T細(xì)胞共刺激分子B7-1、B7-2,、CD40,、CD40L等[1]，因此MSC不容易被宿主T細(xì)胞識別,，可以逃避同種異基因反應(yīng)細(xì)胞的識別,，具有較低的免疫原性?？梢哉J(rèn)為，間充質(zhì)干細(xì)胞是天生的免疫豁免細(xì)胞,，這是其免疫調(diào)節(jié)的大前提,。

無論是體內(nèi)（in vivo）還是體外（in vitro）實(shí)驗(yàn)，都證明了間充質(zhì)干細(xì)胞具有免疫調(diào)節(jié)抑制免疫過激的作用,。

在體外混合淋巴細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中,，間充質(zhì)干細(xì)胞可以抑制同種異基因抗原、分裂素如植物凝血素（PNA）,、刀豆球蛋白A（ConA）,、結(jié)核菌素以及CD3和CD28抗體活化的T細(xì)胞誘導(dǎo)的淋巴細(xì)胞增殖[2]。且抑制作用隨著間充質(zhì)干細(xì)胞濃度的增加而升高,，如果沒有細(xì)胞周期蛋白（cyclinD）的活化,，T細(xì)胞將始終維持在G0期，不會(huì)活化。

這些實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),，間充質(zhì)干細(xì)胞的培養(yǎng)上清對T細(xì)胞的活化沒有抑制作用,，但卻對B細(xì)胞的活化有明顯的抑制作用。存在或缺乏間充質(zhì)干細(xì)胞的不同條件下,，用抗CD40和IL-4刺激B細(xì)胞,，進(jìn)一步證實(shí)了間充質(zhì)干細(xì)胞對B細(xì)胞活化的抑制作用[3]。 

在體內(nèi),，靜脈注射狒狒骨髓來源的間充質(zhì)干細(xì)胞,，發(fā)現(xiàn)可以延長同種異基因的皮膚移植物存活時(shí)間，且單次劑量的間充質(zhì)干細(xì)胞靜脈注射獲得的抑制強(qiáng)度與目前臨床上使用的有效的免疫抑制劑藥物作用效果相似[4],。說明間充質(zhì)干細(xì)胞可以替代免疫抑制劑類藥物,，發(fā)揮臨床免疫調(diào)節(jié)的功能。

進(jìn)一步探索間充質(zhì)干細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)的具體機(jī)制,，我們發(fā)現(xiàn)需要從免疫系統(tǒng)本身入手,，即先天免疫和獲得性免疫。間充質(zhì)干細(xì)胞正是采用雙管齊下的方式,，調(diào)節(jié)平衡,。

間充質(zhì)干細(xì)胞之所以能夠在體內(nèi)體外實(shí)驗(yàn)中均達(dá)到免疫調(diào)節(jié)的作用，抑制免疫過激反應(yīng),，主要是因?yàn)殚g充質(zhì)干細(xì)胞對先天免疫和獲得性免疫均有一定的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制,。  

自然殺傷細(xì)胞（NK）、巨噬細(xì)胞和細(xì)胞毒性T細(xì)胞是清除病原微生物的重要細(xì)胞,，前兩者屬于先天免疫,，無差別攻擊微生物，后者屬于獲得性免疫,，通過識別異物表面的HLA分子達(dá)到清除的目的,。

間充質(zhì)干細(xì)胞可以通過細(xì)胞與細(xì)胞間的直接接觸，以及分泌效應(yīng)分泌生物活性因子,，如生長因子,、細(xì)胞因子和趨化因子等行使其免疫調(diào)節(jié)作用。比如MSC與巨噬細(xì)胞相互作用后,，上調(diào)巨噬細(xì)胞中與吞噬功能相關(guān)的分子表達(dá),，如清道夫受體等，使得巨噬細(xì)胞對微生物的吞噬能力增強(qiáng),，減少入侵的微生物對免疫細(xì)胞的進(jìn)一步刺激,。MSC還可以通過分泌TGF-b和PEG-2，來抑制IL-2刺激的NK細(xì)胞的增殖,。 

對于T細(xì)胞的過度活化,，研究發(fā)現(xiàn),，間充質(zhì)干細(xì)胞一方面可以抑制PBMC（外周血單核細(xì)胞）形成抗原遞呈細(xì)胞——樹突狀細(xì)胞（DC），從而抑制淋巴細(xì)胞增殖,，導(dǎo)致了效應(yīng)T細(xì)胞的衰減,。而另一方面，間充質(zhì)干細(xì)胞可以直接通過調(diào)控T細(xì)胞的活化亞群含量,，CD4+CD25+,、CD4+ctla4+和CD4+CD25+CTLA4+，而抑制T細(xì)胞的過度活化[5],。

△ 人間充質(zhì)干細(xì)胞與參與同種抗原特異性免疫反應(yīng)的細(xì)胞的相互作用促進(jìn)了表達(dá)調(diào)節(jié)/抑制表型的CD4 + T細(xì)胞亞群的分化

免疫系統(tǒng)本身是具有一定的調(diào)節(jié)能力的,，主要依賴T helper細(xì)胞，如Treg,，Th17等,，而間充質(zhì)干細(xì)胞能夠影響這類細(xì)胞而達(dá)到改善免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)能力的目的。 

比如MSC可以上調(diào)Treg細(xì)胞來抑制促炎癥因子IFN-g的釋放,，上調(diào)Th2來促進(jìn)抗炎因子IL-4的釋放,。 

間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用，最早在臨床應(yīng)用,，也會(huì)應(yīng)用得越來越廣泛,，值得期待。

免疫調(diào)節(jié)的應(yīng)用得益于干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用,，干細(xì)胞可以用于治療多種免疫相關(guān)疾病,，比如本次的新冠病毒肺炎、GvHD,、系統(tǒng)性紅斑狼瘡,、炎癥性腸病、過敏性鼻炎等,。

在此次全球肆虐的新冠肺炎中,，干細(xì)胞更是發(fā)揮了重要作用，因?yàn)槲Ｖ匕Y的新冠肺炎患者的大部分會(huì)有免疫反應(yīng)應(yīng)過激現(xiàn)象,，也就是“細(xì)胞因子風(fēng)暴”,，從而導(dǎo)致各個(gè)器官迅速衰竭。

而間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）可以抑制過度激活的免疫反應(yīng),，調(diào)節(jié)免疫穩(wěn)態(tài)平衡，減輕免疫系統(tǒng)對自身器官的攻擊,，為患者身體修復(fù)提供充足的時(shí)間,。

它多發(fā)生在骨髓移植之后,，來自移植物對宿主的猛烈攻擊,，造成多系統(tǒng)損害（皮膚,、食管、胃腸,、肝臟等）,，是造成死亡的重要原因之一。間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）的出現(xiàn),，給GvHD患者帶來了確切的希望,，基于強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)能力，MSC不僅僅抑制了瘋狂的免疫應(yīng)答,，更是平衡了穩(wěn)態(tài),，成為了英國和歐盟治療2-4級GvHD患者的用藥指南。

以針對自身細(xì)胞核成分產(chǎn)生病理性的自身抗體為特征,，損害多種器官的功能（心血管,、腎、神經(jīng)系統(tǒng)等）,。間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）能夠通過分泌可溶性細(xì)胞因子來抑制過激的免疫反應(yīng),，包括獲得性免疫，減少T和B細(xì)胞的活化,，減少自身抗體產(chǎn)生,。

炎癥性腸病,，包括潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩氏病,，具體表現(xiàn)在腹痛、腹瀉,、粘液膿血便等,，嚴(yán)重時(shí)可以導(dǎo)致腸梗阻、出血,、穿孔甚至癌癥,，且反復(fù)復(fù)發(fā)，得不到根治,。間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）可以調(diào)節(jié)腸道免疫環(huán)境,，改善微環(huán)境，有效治療肛瘺,、腸梗阻等并發(fā)癥,，大幅下降復(fù)發(fā)率。

過敏性鼻炎,，是鼻腔粘膜的變態(tài)反應(yīng),，具體表現(xiàn)在鼻癢、打噴嚏,、流清鼻涕,、鼻塞等難受癥狀,，雖然不會(huì)危及患者生命，但卻是影響每一天的生活質(zhì)量,。間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）可以促進(jìn)Treg細(xì)胞增殖,，平衡Th1/Th2因子的含量，減輕過敏性鼻炎的刺激,，不易復(fù)發(fā),。

因此，干細(xì)胞憑借自身較低的免疫原性,，和對先天性及獲得性免疫的調(diào)節(jié),，能夠幾乎無副作用地控制過激免疫反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)治療多種免疫相關(guān)疾病的功能,。

參考文獻(xiàn)：

[1]Robert J. Deans and Annemarie B. Moseley. Mesenchymal stem cells: Biology and potential clinical uses[J]. Experimental Hematology, 2000, 28:875-884.

[2] Le Blanc K, Tammik L, Sundberg B, et al. Mesenchymal stem cells inhibit and stimulate mixed lymphocyte cultures and mitogenic responses independently of the major histocompatibility complex[J]. Scand J Immunol, 2003, 57(1):11-20.

[3]Glenie S, Soeiro I, Dyson PJ, et al. Bone marrow mesenchymal stem cells induce division arrest anergy of activated T cells.[J] Blood, 2005, 105(7):2821-2827.

[4] Ossevoort MA, Lorre K, Boon L, et al. Prolonged skin graft survival by administration of anti-CD80 monoclonal antibody with cyclosporine A.[J] J Immuno, 1999, 22(5):381-389.

[5] Maccario R, Podesta M, Moretta A, et al. Interaction of human mesenchymal stem cells with cells involved in alloantigen-specific immune response favors the differentiation of CD4+ T cell subsets expressing a regulatory/suppressive phenotype.[J] Haamatologica, 2005, 90(4):516-525.