引言 — 接受環(huán)孢素和他克莫司等鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(calcineurin inhibitor, CNI)的患者發(fā)生腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)較高[1],。CNI腎毒性表現(xiàn)為急性腎損傷(acute kidney injury, AKI)或慢性進(jìn)展性腎病，AKI可在降低劑量后基本逆轉(zhuǎn),，而慢性進(jìn)展性腎病通常不可逆[2-5],。CNI的其他腎臟作用包括腎小管功能障礙，極少數(shù)情況下出現(xiàn)可導(dǎo)致急性移植腎丟失的血栓性微血管病(thrombotic microangiopathy, TMA)[2],。CNI腎毒性的相關(guān)數(shù)據(jù)大多來自環(huán)孢素,，因?yàn)樵撍帒?yīng)用史長得多。但他克莫司引起的腎損傷與環(huán)孢素相似,，說明屬于藥物類效應(yīng),。腎移植受者發(fā)生CNI毒性的幾率最高，但據(jù)報(bào)告,，造血干細(xì)胞移植患者[6]和非腎臟實(shí)體器官移植患者[7-10]等其他人群也會(huì)發(fā)生CNI毒性,。

●(參見“造血干細(xì)胞移植后的腎臟疾病”，關(guān)于‘鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的毒性’一節(jié))

●(參見“腎功能與非腎臟實(shí)體器官移植”,，關(guān)于‘非腎臟器官移植后的慢性腎病’一節(jié))

本專題將總結(jié)環(huán)孢素和他克莫司的急慢性腎毒性,，以及預(yù)防慢性CNI腎毒性的策略。而CNI的藥理學(xué),，包括環(huán)孢素和他克莫司的非腎性副作用見其他專題,。(參見“環(huán)孢素和他克莫司的藥理學(xué)”)

發(fā)病率 — 在使用環(huán)孢素的最早期腎移植臨床試驗(yàn)中，少尿型AKI和移植腎原發(fā)性無功能(即急性CNI腎毒性)的發(fā)生率較高,，移植前供體腎缺血時(shí)間延長時(shí)風(fēng)險(xiǎn)最高[11],。隨后的試驗(yàn)使用了較低劑量的環(huán)孢素，發(fā)現(xiàn)這些問題都是劑量相關(guān)的,，但不同中心間AKI的發(fā)生率有相當(dāng)大的差異,。

對(duì)于慢性CNI腎毒性假說，最直接的支持證據(jù)來自非腎移植患者和自身免疫性疾病患者,，因?yàn)閷?duì)于這些患者,，可在沒有同時(shí)發(fā)生急慢性移植腎排斥反應(yīng)的情況下評(píng)估CNI腎毒性,。與未經(jīng)環(huán)孢素治療的患者相比，這些患者的GFR降低了35%-45%,，詳見其他專題,。(參見“腎功能與非腎臟實(shí)體器官移植”)

關(guān)于CNI所致慢性腎臟病(chronic kidney disease, CKD)的總體發(fā)病率，最佳數(shù)據(jù)來自美國一項(xiàng)針對(duì)非腎移植受者(主要為肝臟,、心臟和肺移植受者)的隊(duì)列研究[12],。60%的患者接受了環(huán)孢素，28%的患者接受了他克莫司,。中位隨訪36個(gè)月時(shí),，17%的患者發(fā)生了CKD，即eGFR≤29mL/(min·1.73m²),。在所有類型移植中,，該風(fēng)險(xiǎn)都會(huì)持續(xù)增加，5年時(shí)增長至7%-21%(圖 1),。這些患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)是非CKD患者的4.6倍,。CKD的危險(xiǎn)因素包括CNI治療、年齡較大,、移植前GFR較低,、女性、術(shù)后發(fā)生AKI,、基線糖尿病和高血壓以及丙肝病毒感染,。(參見“腎功能與非腎臟實(shí)體器官移植”)

一些CKD患者(上述報(bào)告中為29%)最終會(huì)進(jìn)展為終末期腎病(end-stage renal disease, ESRD)，需要接受腎臟替代療法[12-14],。

環(huán)孢素與他克莫司 — 環(huán)孢素和他克莫司的急性和慢性腎毒性基本相似[15],。然而，低劑量時(shí)他克莫司的腎毒性更低,，且不會(huì)影響總體結(jié)局[16-18]。最佳示例為ELITE-Symphony(Efficacy Limiting Toxicity Elimination -Symphony)研究[16],。該試驗(yàn)納入了1645例腎移植受者,，將其隨機(jī)分配至4個(gè)免疫抑制治療組中：常規(guī)劑量環(huán)孢素+糖皮質(zhì)激素+嗎替麥考酚酯；低劑量環(huán)孢素組,；低劑量西羅莫司組,；低劑量他克莫司組。3個(gè)低劑量組均使用達(dá)利珠單抗誘導(dǎo)治療+嗎替麥考酚酯+糖皮質(zhì)激素,，再分別加用低劑量環(huán)孢素(目標(biāo)谷濃度為50-100ng/mL),、低劑量西羅莫司(目標(biāo)谷濃度為4-8ng/mL)或低劑量他克莫司(目標(biāo)谷濃度為3-7ng/mL)。1年時(shí),，低劑量他克莫司組的平均計(jì)算GFR最高(65 vs 57-60mL/min),。以他克莫司為基礎(chǔ)的方案治療組的同種異體移植物排斥反應(yīng)發(fā)生率最低，并且移植物存活率最高。在3年時(shí),，低劑量他克莫司組仍有最高的平均計(jì)算GFR(69 vs 64-66 mL/min)[19],。該研究的進(jìn)一步討論參見其他專題。(參見“成人腎移植的維持性免疫抑制治療”)

一些長期試驗(yàn)比較了環(huán)孢素和他克莫司對(duì)肝移植受者的毒性,，發(fā)現(xiàn)早期AKI和晚期高血壓的發(fā)生率相似,，但他克莫司治療患者更常發(fā)生晚期腎功能不全[20-22]。而針對(duì)登記處近70,000例非腎臟實(shí)體器官移植受者的研究發(fā)現(xiàn),，與環(huán)孢素相比,，他克莫司對(duì)肝移植受者的腎毒性較小，對(duì)其他移植受者的腎毒性相似[12],。另一項(xiàng)針對(duì)肝移植受者的回顧性研究也發(fā)現(xiàn),，他克莫司組患者的腎功能相對(duì)較好[23]。

但有證據(jù)表明,，非腎移植受者中的CKD不一定僅由CNI治療引起,，使得上述數(shù)據(jù)受到混雜影響。例如,，一項(xiàng)腎活檢研究納入了26例肝移植受者,，發(fā)現(xiàn)4種不同的致病過程都會(huì)引起CKD：長期CNI治療；糖尿病性腎??；環(huán)孢素/他克莫司和/或α-干擾素引起的TMA；羥乙基淀粉引起的腎小管病變[7],。

危險(xiǎn)因素 — 一些因素可能增加發(fā)生CNI腎毒性的風(fēng)險(xiǎn)[5]：

●大劑量環(huán)孢素[24,25]或他克莫司[26]

●腎臟供者的年齡較大[27]

●同時(shí)使用腎毒性藥物,，尤其是非甾體類抗炎藥(nonsteroidal antiinflammatory drug, NSAID)[28,29]

●鹽缺乏和使用利尿劑

●使用抑制細(xì)胞色素P-450 3A4/5(CYP3A4/5)的藥物，從而增加CNI代謝物暴露(表 1)

●使用藥物抑制P-糖蛋白介導(dǎo)的腎小管上皮細(xì)胞中CNI外排,，從而增加腎臟局部的CNI暴露(表 2)

●編碼CYP3A4/5(CYP3A4/5)和P-糖蛋白(ABCB1)的基因具有基因多態(tài)性[30-35]

發(fā)病機(jī)制和病理學(xué)

急性CNI腎毒性 — 這方面的大多數(shù)數(shù)據(jù)都來自于環(huán)孢素,，但研究者認(rèn)為他克莫司的作用相似。已有研究證實(shí),，環(huán)孢素可引起入球小動(dòng)脈和出球小動(dòng)脈血管收縮[36],，并降低腎臟血流量及腎小球?yàn)V過率(glomerular filtration rate, GFR)。血管收縮的確切機(jī)制尚不明確,，但似乎是內(nèi)皮細(xì)胞功能嚴(yán)重受損,，導(dǎo)致血管擴(kuò)張因子(前列腺素和一氧化氮)產(chǎn)生減少和血管收縮因子(內(nèi)皮素和血栓素)釋放增多[36-39]。似乎還存在交感神經(jīng)張力升高[40],，但即使在去神經(jīng)支配的腎臟中也可發(fā)生腎血管收縮,。此外，轉(zhuǎn)化生長因子(transforming growth factor, TGF)-β-1,、內(nèi)皮素-1以及活性氧和活性氮的產(chǎn)生也參與其中[39],。

腎活檢通常顯示存在急性小動(dòng)脈病和腎小管空泡形成,。罕見的情況下，可見到與HUS相似的血管病變,。

對(duì)于環(huán)孢素引起的腎血管收縮,，可能還存在內(nèi)源性的腎易感性。一項(xiàng)研究為該假說提供了實(shí)驗(yàn)支持,，該研究納入了8對(duì)穩(wěn)定的,、無親緣關(guān)系的腎移植受者，每對(duì)都接受了同一尸體供者的腎臟,，考察了增加環(huán)孢素劑量的影響[41],。在這8對(duì)患者中，7對(duì)患者對(duì)增加環(huán)孢素劑量的反應(yīng)相似,；其中4對(duì)出現(xiàn)血漿肌酐濃度升高,，另外3對(duì)患者沒有改變。

環(huán)孢素引起的腎血管張力增加可能不會(huì)隨時(shí)間推移而減弱,。維持性環(huán)孢素治療可引起腎血漿流量和GFR的一過性降低,，這種降低與藥物劑量和口服后2-4小時(shí)達(dá)到的環(huán)孢素峰值水平相關(guān)聯(lián)[38]。這些功能性異常還與尿中內(nèi)皮素排泄增加有關(guān),，當(dāng)達(dá)到藥物谷濃度時(shí)內(nèi)皮素的排泄減少,。有關(guān)內(nèi)皮素受體拮抗劑的研究提示，內(nèi)皮素介導(dǎo)了環(huán)孢素引起的入球小動(dòng)脈收縮,，這種作用將降低腎小球內(nèi)壓和GFR[36],。

應(yīng)用鈣通道阻滯劑可防止腎血管收縮，但不能防止內(nèi)皮素排泄增加[38],。對(duì)于接受環(huán)孢素或他克莫司治療的移植受者,，這項(xiàng)觀察結(jié)果也屬于鈣通道阻滯劑治療高血壓的依據(jù)。環(huán)孢素升高血壓的作用參見其他專題,。(參見“腎移植后高血壓”)

因此,，血管阻力升高可能會(huì)在臨床上表現(xiàn)為血漿肌酐濃度升高和高血壓[2,40,42]。環(huán)孢素引起的腎血管收縮可導(dǎo)致早期AKI的恢復(fù)延遲,，在嚴(yán)重的情況下還可導(dǎo)致原發(fā)性移植物無功能,。缺血時(shí)間較長和環(huán)孢素劑量較大時(shí)最有可能出現(xiàn)這些并發(fā)癥[11]，但治療性谷濃度下患者也可出現(xiàn)腎毒性跡象,。(參見下文‘急性可逆性腎損傷’)

反復(fù)發(fā)作的腎缺血可能也促成了環(huán)孢素慢性腎毒性的發(fā)生，將在下文討論 (參見下文‘慢性CNI腎毒性’),。在給予鈣通道阻滯劑后內(nèi)皮素會(huì)持續(xù)釋放,，提示血管損傷可能仍在發(fā)生。因此,，鈣通道阻滯劑對(duì)腎血管收縮的短期預(yù)防作用可能是因?yàn)橄拗屏藘?nèi)皮素引起的鈣離子進(jìn)入血管平滑肌細(xì)胞,，這種短期預(yù)防作用不一定會(huì)與針對(duì)血管疾病的長期保護(hù)作用相關(guān)[38],。

慢性CNI腎毒性 — 慢性CNI腎毒性表現(xiàn)為腎小球和血管疾病所致腎功能不全、腎小管功能異常和血壓升高[2,15],。

●(參見下文‘CKD’)

●(參見下文‘電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂’)

●(參見下文‘高尿酸血癥和痛風(fēng)’)

●(參見“腎移植后高血壓”)

腎活檢顯示存在閉塞性小動(dòng)脈病(提示原發(fā)性內(nèi)皮損傷),、腎小球缺血性塌陷或瘢痕形成、腎小管空泡化,、完全性和局灶節(jié)段性腎小球硬化以及局灶性腎小管萎縮和間質(zhì)纖維化(表現(xiàn)為“條紋狀”纖維化)(圖片 1A-C)[1,3,5,43-46],。接受低劑量和高劑量環(huán)孢素治療的患者均可見這些變化，但似乎在接受高劑量環(huán)孢素治療的患者中會(huì)更早出現(xiàn)[43,47,48],。

一項(xiàng)組織學(xué)研究報(bào)道了這些改變與環(huán)孢素劑量和時(shí)間進(jìn)展之間的相關(guān)性[49],。6個(gè)月時(shí)的輕度小動(dòng)脈透明變性似乎與大劑量的環(huán)孢素相關(guān)，并且是可逆轉(zhuǎn)的,。相比之下,，即使在降低了劑量和谷水平的情況下，在3年時(shí)仍觀察到了不可逆轉(zhuǎn)的重度小動(dòng)脈透明變性和腎小球硬化,。

目前尚未完全了解引起慢性CNI腎毒性的因素,。間質(zhì)纖維化的發(fā)生發(fā)展與多種因子表達(dá)增加有關(guān)，包括骨橋蛋白(腎小管上皮細(xì)胞分泌的一種強(qiáng)力巨噬細(xì)胞趨化因子[50]),、趨化因子(一類細(xì)胞因子,，為多種造血細(xì)胞的強(qiáng)效趨化因子[51])和TGF-β(一種強(qiáng)效刺激因子，可刺激產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)[52,53]),。

支持TGF-β起到了核心作用的證據(jù)來自于小鼠；研究者們已發(fā)現(xiàn),，給予小鼠抗TGF-β治療后，環(huán)孢素腎病明顯消退[54,55],。對(duì)TGF-β的誘導(dǎo)作用似乎部分來源于一氧化氮分泌量減少[56]以及局部血管緊張素Ⅱ濃度增加,，這或許在部分程度上解釋了研究所觀察到的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitor, ACEI)和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑的有利作用[50,52,57],。

環(huán)孢素是跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)泵P-糖蛋白的底物。一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和體外試驗(yàn)的證據(jù)表明，降低此泵的表達(dá)可能會(huì)促成環(huán)孢素的水平升高,，從而引起腎毒性[58,59],。研究者們也已觀察到,，蛋白泵表達(dá)的改變與其編碼基因的數(shù)種多態(tài)性相關(guān)。比如,，TT基因型與腎臟中P-糖蛋白的表達(dá)降低有關(guān)。在一項(xiàng)針對(duì)供者和受者組合進(jìn)行分析的病例對(duì)照研究中,，TT基因型的供者直接與同種異體移植腎受者的環(huán)孢素慢性腎毒性相關(guān)(OR 13.4, 95%CI 1.2-148)[60],。這提示,，可增加腎臟中環(huán)孢素濃度的潛在遺傳因素可能促成了慢性腎毒性,。

研究者們已提出,，動(dòng)脈病變是初始的異常，而繼發(fā)的缺血?jiǎng)t引起了腎小管和間質(zhì)的病變,。例如,，一些動(dòng)物研究表明血管和間質(zhì)表現(xiàn)是分離的：

●一項(xiàng)報(bào)告發(fā)現(xiàn)，用ACEI或者血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(氯沙坦)抑制血管緊張素Ⅱ可最大程度減少間質(zhì)纖維化,，同時(shí)不影響腎小球或腎小管的損傷,；聯(lián)用肼屈嗪和呋塞米時(shí)并未觀察到這種有益的效果[57],。

●另一項(xiàng)研究得到了稍有不同的結(jié)果[50],。氯沙坦以及肼屈嗪聯(lián)用呋塞米都可最大程度減少間質(zhì)纖維化,，但僅氯沙坦才能防止小動(dòng)脈病變。

在暴露于環(huán)孢素的腎臟中，細(xì)胞凋亡(即程序性細(xì)胞死亡)增多[61]。這一發(fā)現(xiàn)也許有助于解釋與環(huán)孢素毒性有關(guān)的間質(zhì)異常：細(xì)胞和腎小管的丟失會(huì)伴隨著纖維化,。在接受了環(huán)孢素的大鼠中,，特定凋亡基因的表達(dá)增加,，如p53和Fas配體,，從而有利于誘導(dǎo)凋亡[62],。

臨床表現(xiàn) — CNI腎毒性有幾種不同的臨床表現(xiàn)，反映了移植腎(腎移植受者)或自體腎(非腎臟實(shí)體器官移植受者或非移植患者)的功能和/或形態(tài)改變,。急性CNI腎毒性通常表現(xiàn)為急性功能性腎損害,，但通常可逆,，極少情況下表現(xiàn)為TMA,。慢性CNI腎毒性表現(xiàn)為慢性進(jìn)展性腎功能惡化。此外,，CNI還出現(xiàn)多種電解質(zhì)和酸堿異常,，是CNI誘導(dǎo)的腎小管功能障礙所致。

急性可逆性腎損傷 — 環(huán)孢素和他克莫司的急性腎毒性通常表現(xiàn)為血漿肌酐濃度急性升高,，這種腎毒性與劑量有關(guān),，在降低劑量或停止治療后基本可逆[39]。這種可逆性功能性腎損傷主要由入球小動(dòng)脈發(fā)生急性血管收縮引起,，與腎前性疾病的臨床表現(xiàn)相似(參見上文‘急性CNI腎毒性’),。急性CNI腎毒性可在開始CNI治療后任何時(shí)候發(fā)生,，從數(shù)小時(shí)、數(shù)日甚至數(shù)年不等,。對(duì)于腎移植受者,，急性CNI腎毒性還可能表現(xiàn)為新近移植的功能不全移植腎延遲恢復(fù)功能。

關(guān)于環(huán)孢素對(duì)腎移植患者的毒性,，早期研究表明,，環(huán)孢素的全血濃度或血漿濃度與降低劑量后可逆轉(zhuǎn)的急性CNI腎毒性有關(guān)[25,63]。他克莫司的濃度與腎毒性也有相似的劑量關(guān)系[26,64],。

對(duì)于腎移植受者,，可能難以鑒別急性CNI腎毒性與急性排斥反應(yīng)。唯一的確定性診斷性試驗(yàn)為移植腎活檢,。雖然環(huán)孢素或他克莫司不會(huì)引起急性特異性病理改變[3,65],，但如果活檢沒有發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞或抗體介導(dǎo)的急性排斥反應(yīng)，且停藥后腎功能障礙可逆轉(zhuǎn)(數(shù)日至1周),，則強(qiáng)烈提示為CNI腎毒性,。存在排斥反應(yīng)并不能排除同時(shí)存在CNI毒性，認(rèn)識(shí)到這一點(diǎn)也很重要,。(參見“同種異體移植腎功能障礙患者的評(píng)估和診斷”,，關(guān)于‘移植腎功能障礙的診斷方法’一節(jié)和“腎移植急性排斥反應(yīng)的臨床表現(xiàn)與診斷”)

CKD — 慢性CNI腎毒性通常表現(xiàn)為腎小球和血管疾病引起的慢性進(jìn)展性腎功能不全、腎小管功能異常和血壓升高[2,15],，通常都可逆轉(zhuǎn),。人們認(rèn)為慢性CNI腎毒性是CNI誘導(dǎo)的血流動(dòng)力學(xué)改變以及CNI對(duì)腎小管上皮細(xì)胞的毒性引起。(參見上文‘慢性CNI腎毒性’和“腎移植后高血壓”,，關(guān)于‘鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的作用’一節(jié))

對(duì)于腎移植受者,，即使有可能，也很難鑒別慢性CNI腎毒性與慢性移植腎腎病,。(參見“慢性移植腎腎病”,，關(guān)于‘臨床表現(xiàn)、診斷和病理學(xué)’一節(jié))

TMA — 使用CNI與腎移植后新發(fā)TMA有關(guān),?；颊咄ǔ?huì)出現(xiàn)微血管病性溶血性貧血，伴血小板減少,、血涂片可見裂體細(xì)胞,，以及AKI。據(jù)推測(cè),，CNI所致TMA是CNI誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷引起,。研究顯示，同時(shí)使用環(huán)孢素和哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(雷帕霉素機(jī)能靶點(diǎn))抑制劑增加了TMA風(fēng)險(xiǎn)[66],。

腎移植后TMA詳見其他專題,。(參見“Kidney transplantation in adults: Thrombotic microangiopathy after kidney transplantation”, section on ‘Clinical presentation’和“藥物誘導(dǎo)的血栓性微血管病”,，關(guān)于‘免疫抑制劑’一節(jié))

電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂 — CNI引起幾種電解質(zhì)和代謝異常，包括高鉀血癥,、高尿酸血癥和痛風(fēng),、代謝性酸中毒、低磷血癥,、低鎂血癥和高鈣尿癥[20,21,67,68],。

高鉀血癥 — CNI治療患者中常見尿鉀排泄效率降低引起的血漿鉀濃度升高，如果同時(shí)使用ACEI(減少醛固酮釋放),，這種血鉀升高可能很嚴(yán)重,，甚至危及生命。CNI可能通過降低腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的活性以及損害腎小管對(duì)醛固酮的反應(yīng)性來減少尿鉀排泄[69,70],。

尿鉀的排泄主要來源于集合小管管腔膜中的鉀通道分泌的鉀(圖 2),。3種因素可刺激該過程，包括鈉離子重吸收(該過程會(huì)產(chǎn)生管腔為陰性的電位梯度,，從而促進(jìn)鉀離子分泌,，除非氯離子與鈉離子一起被重吸收)、醛固酮(增加管腔膜中開放鈉離子通道的數(shù)量)和基底側(cè)鈉-鉀-ATP酶泵(通過與鉀離子交換移除細(xì)胞重吸收的鈉離子,，從而增加鉀分泌池的規(guī)模),。(參見“成人低鉀血癥的原因”，關(guān)于‘尿中丟失增加’一節(jié))

體外研究提示,，環(huán)孢素可通過影響以下步驟中的每一步來直接損傷皮質(zhì)集合小管中鉀分泌細(xì)胞的功能：降低鈉-鉀-ATP酶泵活性[71]；抑制管腔鉀通道[72],；增加氯離子重吸收,，從而防止管腔內(nèi)負(fù)電位的產(chǎn)生(負(fù)電位可驅(qū)動(dòng)鉀分泌)[70],。研究顯示,，他克莫司對(duì)鈉-鉀-ATP酶泵有抑制作用[73]。

在同時(shí)接受β受體阻滯劑治療的患者中,，環(huán)孢素可能對(duì)鉀的穩(wěn)態(tài)還有另一種影響,。在這種情況下,，由于鉀離子從細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞外液中，常常會(huì)有輕度的一過性血漿鈉離子濃度升高(<1mEq/L)[74],。尚不清楚為什么會(huì)發(fā)生這種情況,。

高鉀血癥管理的問題參見其他專題。(參見“成人高鉀血癥的治療和預(yù)防”)

代謝性酸中毒 — 環(huán)孢素引起的腎小管損傷也會(huì)損害酸的排泄,，可能表現(xiàn)為陰離子間隙正常的(高氯血癥型)代謝性酸中毒,，這種情況可能還反映醛固酮活性降低及高鉀血癥抑制了氨排泄[2]。(參見“低醛固酮癥(Ⅳ型腎小管性酸中毒)的病因,、診斷和治療”)

低磷血癥 — 某些接受環(huán)孢素治療的患者會(huì)因?yàn)槟蛄讚p耗而發(fā)生低磷血癥[2,75],。

低鎂血癥 — 在接受環(huán)孢素治療和他克莫司治療的患者中,，腎鎂損耗很常見，推測(cè)原因?yàn)樗幬飳?duì)鎂重吸收的作用[76-78],。研究提示低鎂血癥是環(huán)孢素相關(guān)腎毒性的促進(jìn)因素[79],。(參見“低鎂血癥的病因”)

高尿鈣 — 環(huán)孢素和他克莫司都可引起高尿鈣[78,80]。

高尿酸血癥和痛風(fēng) — 環(huán)孢素和他克莫司可通過對(duì)腎小球和腎小管的作用降低尿液中的尿酸排泄量,，引起大多數(shù)患者發(fā)生高尿酸血癥,，偶爾還會(huì)引起有癥狀的痛風(fēng)。(參見“腎移植受者的高尿酸血癥和痛風(fēng)”)

慢性CNI腎毒性的預(yù)防

減少鈣調(diào)磷酸酶抑制劑暴露 — 對(duì)于存在CNI腎毒性的患者,，用沒有腎毒性的免疫抑制藥替代CNI可能減輕腎功能障礙?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)這種方法對(duì)CNI治療引起腎功能降低的腎移植受者和非腎臟器官移植受者有益。但一些研究對(duì)腎功能充足的患者停用CNI是否安全提出了質(zhì)疑[81],。腎移植受者停用CNI的相關(guān)問題詳見其他專題,。(參見“慢性移植腎腎病”，關(guān)于‘減少鈣調(diào)磷酸酶抑制劑暴露’一節(jié))

目前尚未進(jìn)行有良好對(duì)照的前瞻性試驗(yàn),，因此難以確定CNI是否有一個(gè)“安全的”長期使用劑量,，既有免疫學(xué)效果，又不會(huì)引起進(jìn)行性腎功能障礙,。(參見“成人腎移植的維持性免疫抑制治療”)

短期研究表明,，低劑量環(huán)孢素可能不會(huì)導(dǎo)致腎功能障礙[11,81,82]。例如,，CAESAR研究納入了536例首次接受腎移植的患者,，將其隨機(jī)分配至3個(gè)治療組，分別接受低劑量環(huán)孢素(目標(biāo)谷濃度為50-100ng/mL),、低劑量環(huán)孢素但在6個(gè)月時(shí)停藥以及標(biāo)準(zhǔn)劑量環(huán)孢素(前4個(gè)月的目標(biāo)谷濃度為150-300ng/mL,，之后為100-200ng/mL)，發(fā)現(xiàn)1年時(shí)3組患者的腎功能相似[81],。此外,，雖然在第6個(gè)月時(shí)急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率相似(約為25%)，但在1年時(shí),，環(huán)孢素停藥組中排斥反應(yīng)的發(fā)生率顯著更高(38%),。

然而，總的來說,，慢性腎移植物功能障礙與長期持續(xù)暴露于維持劑量的環(huán)孢素或他克莫司呈強(qiáng)相關(guān)[4,49,83,84],。一項(xiàng)研究納入了120例腎-胰聯(lián)合移植受者，他們?cè)谝浦埠?0年期間接受了序貫程序性腎活檢,，該研究可能讓人很好地了解了慢性CNI腎毒性的時(shí)間依賴性[83],。患者接受由環(huán)孢素/他克莫司,、潑尼松以及硫唑嘌呤/嗎替麥考酚酯組成的三聯(lián)免疫抑制治療,。

移植后1年內(nèi)觀察到的早期損傷主要來自于免疫學(xué)因素(如嚴(yán)重的急性排斥反應(yīng)和持續(xù)的早期亞臨床排斥反應(yīng)),，以及缺血性損傷。相比之下,，在移植的1年之后,，損傷的特征為進(jìn)行性的高級(jí)別小動(dòng)脈透明變性，伴血管狹窄,、腎小球硬化,，另外還伴有小管間質(zhì)性損傷。其主要原因?yàn)镃NI引起的損傷,。相比之下,，長期隨訪中慢性免疫排斥反應(yīng)并不常見。第10年時(shí),，60%的患者存在重度移植物腎病,，幾乎40%的腎小球都發(fā)現(xiàn)腎小球硬化。(參見“慢性移植腎腎病”)

其他方法 — 鑒于CNI在移植和自身免疫性疾病中的效用,，目前研究者熱衷于制定治療策略來盡量降低此類藥物的腎毒性?，F(xiàn)已評(píng)估了多種藥物，包括冷水魚油,、鈣通道阻滯劑,、血栓素合成抑制劑和己酮可可堿，但無一明確有效,。

效果不明的療法

魚油 — 魚油含有ω-3脂肪酸,，可通過競(jìng)爭性減少血栓素合成(從而減少環(huán)孢素引起的血管收縮和高血壓)和直接免疫抑制作用(例如減少細(xì)胞因子生成)來發(fā)揮作用[85]。其潛在的并發(fā)癥包括吞咽問題,、魚腥味和損害止血,。

2005年發(fā)表的一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)和meta分析納入了16項(xiàng)研究共812例患者，評(píng)估魚油對(duì)腎移植的療效[86],。除了一項(xiàng)研究僅評(píng)估了環(huán)孢素之外，其他研究均將環(huán)孢素與潑尼松和/或硫唑嘌呤聯(lián)用,。在11項(xiàng)報(bào)道魚油對(duì)GFR影響的研究中,，魚油對(duì)腎功能的益處并不一致，少數(shù)研究報(bào)道魚油僅有輕度益處[85,87-89],。meta分析也發(fā)現(xiàn),，使用魚油并無生存獲益，也未降低排斥反應(yīng)的發(fā)生率,。一項(xiàng)2007年發(fā)表的meta分析主要分析的是相同的研究,，也得到了相似的發(fā)現(xiàn)[90]。這些數(shù)據(jù)提示魚油并無一致的臨床益處,。

一項(xiàng)為期3年的隨機(jī)前瞻性研究納入了78例腎移植受者,，發(fā)現(xiàn)長期使用精氨酸和芥花油(富含ω-3和ω-9脂肪酸)與CNI藥物毒性的發(fā)生率降低有關(guān)(實(shí)驗(yàn)組9% vs對(duì)照組35%)[91],。這項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn)了這種膳食的其他益處，包括降低初次排斥反應(yīng)發(fā)作,、移植后糖尿病和心血管事件的發(fā)生率,。然而，需要在更多的患者中進(jìn)行更長時(shí)間的評(píng)估來更好地理解這種膳食的作用,，尤其是考慮到許多患者會(huì)停用芥花油或不依從這種膳食療法,。

鈣通道阻滯劑 — 動(dòng)物和人類的數(shù)據(jù)提示，同時(shí)給予鈣通道阻滯劑至少在部分程度上可通過最大程度降低腎血管收縮,，保護(hù)患者免于發(fā)生環(huán)孢素的腎毒性[92],。然而，目前沒有證據(jù)表明這類藥物可以增加移植物存活率[93,94],。例如,，一項(xiàng)研究納入了113例環(huán)孢素治療患者，在腎移植后將其隨機(jī)分配至接受地爾硫卓或安慰劑[93],。在2年時(shí),，兩組間血壓、血肌酐濃度,、排斥反應(yīng)的發(fā)作數(shù)量或移植物丟失的發(fā)生率沒有差異,。接受地爾硫卓治療的患者中，原發(fā)性無功能和嚴(yán)重排斥反應(yīng)的發(fā)病率確實(shí)更低,，尤其是血管排斥反應(yīng),；由于地爾硫卓會(huì)誘導(dǎo)環(huán)孢素的代謝減慢，這些患者所需的環(huán)孢素使用量也會(huì)降低35%,。

對(duì)接受環(huán)孢素的高血壓移植受者進(jìn)行了兩項(xiàng)研究,，也發(fā)現(xiàn)硝苯地平對(duì)長期腎功能無益：一項(xiàng)前瞻性地對(duì)比了硝苯地平和ACEI(賴諾普利)，另一項(xiàng)回顧性地對(duì)比了硝苯地平和不使用鈣通道阻滯劑的治療[95,96],。就2-5年時(shí)候的血壓控制,、直接測(cè)得的GFR或血漿肌酐濃度而言，兩項(xiàng)研究都未能證明使用硝苯地平的結(jié)局更好,。

但一些鈣通道阻滯劑可能對(duì)腎臟有較弱的保護(hù)作用[97,98],。

●一項(xiàng)前瞻性研究將109例接受環(huán)孢素的血壓正常腎移植受者隨機(jī)分配至安慰劑組或尼群地平組(一日2次、一次5mg),，并將146例高血壓移植受者隨機(jī)分配至安慰劑組或尼群地平組(一日2次,、一次10mg)[97]。在第2年時(shí)或退出研究時(shí)的所有個(gè)體中,，積極治療與血清肌酐濃度稍微更低相關(guān),，但該差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[1.68 vs 1.80mg/dL(149 vs 161μmol/L)]。這種效應(yīng)僅在高血壓患者中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但這一較小的獲益獨(dú)立于任何抗高血壓效應(yīng),。

●一項(xiàng)多中心研究納入了131例正接受環(huán)孢素的腎移植受者,，將其隨機(jī)分配至拉西地平或安慰劑組[98]。在移植后的1年和2年時(shí),，接受鈣通道阻滯劑的患者中,，同種異體移植物的功能明顯更佳[第1年：50 vs 43mL/(min·1.73m²)；第2年：50 vs 42mL/(min·1.72m²)],。

腎血管收縮也許不是導(dǎo)致慢性血管及腎小管間質(zhì)損傷的原因,，這可能解釋了為何鈣通道阻滯劑對(duì)環(huán)孢素使用者的長期腎臟益處方面會(huì)出現(xiàn)矛盾的結(jié)果。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn),，給予內(nèi)皮素A受體拮抗劑可最大程度減少GFR和腎血漿流量的下降,，但對(duì)小動(dòng)脈病變或腎小管損傷并無影響，有力支持了上述假說[99],?；蛘撸茨茏C實(shí)鈣通道阻滯劑的結(jié)局優(yōu)于ACEI的原因可能為,，抑制血管緊張素Ⅱ活性也可保護(hù)腎臟免于損傷,，盡管是通過不同的機(jī)制[50,57]。(參見“慢性移植腎腎病”)

腎素血管緊張素系統(tǒng)抑制劑 — 腎素血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system, RAS)激活在CNI腎毒性發(fā)病機(jī)制中占有一席之地(參見上文‘慢性CNI腎毒性’),，因此有人提出將RAS抑制作為預(yù)防發(fā)生CNI腎毒性的策略,。動(dòng)物研究表明，ACEI和ARB可預(yù)防環(huán)孢素誘導(dǎo)的間質(zhì)纖維化并改善腎功能[100-102],，但人類研究并未證實(shí)此類藥物有明確益處：

●一項(xiàng)小型試驗(yàn)納入了24例新近發(fā)生胰島素依賴型糖尿病且沒有腎臟受累病史的患者,，將其隨機(jī)分配至接受為期3個(gè)月的環(huán)孢素或環(huán)孢素+依那普利[103]。3個(gè)月時(shí),，環(huán)孢素+依那普利組患者的GFR保持不變,，而環(huán)孢素單藥治療組患者的GFR降低了17%。

●另一項(xiàng)小型試驗(yàn)納入了25例接受環(huán)孢素的腎移植受者,，比較了賴諾普利與硝苯地平的作用[95],。兩組患者的基線腎功能接近。在大約1年和2.5年時(shí),，兩組患者的GFR相對(duì)于基線值均無變化,，表明兩種藥物的腎臟保護(hù)作用相似。然而,，一項(xiàng)規(guī)模較大的隨機(jī)試驗(yàn)在接受環(huán)孢素的腎移植受者中比較了硝苯地平與賴諾普利，發(fā)現(xiàn)在治療后2年,，硝苯地平組患者的移植腎功能改善,，但賴諾普利組無改善[104]。

動(dòng)物研究表明,，醛固酮拮抗劑(如螺內(nèi)酯)可能具有保護(hù)作用[105-109],，但目前尚未進(jìn)行人類研究,。

無效治療

己酮可可堿 — 在動(dòng)物研究中，使用己酮可可堿減輕了環(huán)孢素引起的腎血管收縮和腎毒性,，由此開展了一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn),，目的是在心臟移植受者中評(píng)估己酮可可堿的作用[110]。29例患者接受了為期1年的己酮可可堿(一次400mg,、一日3次)或安慰劑,。未觀察到兩組間GFR或血漿肌酐濃度有差異。

血栓素合成抑制劑 — 有人提出,，血栓素在環(huán)孢素引起的腎血管收縮中起到了作用,，這促使研究者們對(duì)血栓素合成抑制劑進(jìn)行了評(píng)估。在一項(xiàng)報(bào)告中,，GFR較低(45mL/min,，推測(cè)這種水平反映的是環(huán)孢素腎毒性)的穩(wěn)定患者接受了一種血栓素合成抑制劑，治療4周[111],。雖然血栓素代謝產(chǎn)物的排泄減少了80%-90%,，但GFR或者腎血流量卻并無改善。

總結(jié)與推薦

●接受環(huán)孢素和他克莫司等鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(CNI)的患者發(fā)生腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)較高,。CNI腎毒性相關(guān)數(shù)據(jù)大多來自環(huán)孢素,，因?yàn)樵撍帒?yīng)用史長得多。但他克莫司引起的腎損傷與環(huán)孢素相似,，表明屬于藥物類效應(yīng),。(參見上文‘引言’)

●多種因素都可能提高CNI腎毒性風(fēng)險(xiǎn)，包括大劑量環(huán)孢素或他克莫司,；腎臟供者的年齡較大,；同時(shí)使用腎毒性藥物，尤其是非甾體類抗炎藥(NSAID),；鹽缺乏和使用利尿劑,；使用抑制細(xì)胞色素P-450 3A4/5(CYP3A4/5)或P-糖蛋白的藥物；以及編碼CYP3A4/5(CYP3A4/5)和P-糖蛋白(ABCB1)的基因具有基因多態(tài)性,。(參見上文‘危險(xiǎn)因素’)

●CNI腎毒性包括幾種不同的臨床表現(xiàn),，反映了移植腎(腎移植受者)或自體腎(非腎臟實(shí)體器官移植受者或非移植患者)的功能和/或形態(tài)改變。急性CNI腎毒性通常表現(xiàn)為急性功能性腎損害,，但通?？赡妫瑯O少情況下表現(xiàn)為血栓性微血管病(TMA),。慢性CNI腎毒性表現(xiàn)為慢性進(jìn)展性腎功能惡化,。此外，CNI還會(huì)引起多種電解質(zhì)和酸堿異常，由CNI誘導(dǎo)的腎小管功能障礙引起,。(參見上文‘臨床表現(xiàn)’)

●對(duì)于存在CNI腎毒性的患者,，用沒有腎毒性的免疫抑制藥替代CNI有可能減輕腎功能障礙。已在CNI治療引起腎功能降低的腎移植受者和非腎臟器官移植受者中觀察到這種方法的好處,。但一些研究對(duì)腎功能充足的患者停用CNI是否安全提出了質(zhì)疑(參見上文‘減少鈣調(diào)磷酸酶抑制劑暴露’),。

●現(xiàn)已評(píng)估了多種藥物預(yù)防慢性CNI腎毒性的作用，發(fā)現(xiàn)無一明確有效,。(參見上文‘慢性CNI腎毒性的預(yù)防’)

致謝 — UpToDate公司的編輯人員感謝對(duì)這一專題早期版本做出貢獻(xiàn)的William M Bennett, MD,。