|
近日,，復旦大學附屬中山醫(yī)院肝癌研究所柯愛武、蔡加彬,、施國明等合作在 Molecular Cancer 雜志（IF=15.302）發(fā)表文章,，報道了癌細胞分泌的外泌體中富含環(huán)狀RNA——circUHRF1，circUHRF1通過抑制miR-449c-5p,，來上調TIM-3的表達,，從而抑制NK細胞功能，誘導NK細胞衰竭,，并可能對肝細胞癌的抗PD1治療產生抗藥性,。肝細胞癌（HCC）是世界上第五大最常見的癌癥和第二大癌癥死亡原因。然而,，盡管診斷,、手術技術、靶向療法和免疫療法取得了飛速發(fā)展,，但由于遠處轉移復發(fā)和對抗腫瘤藥物的耐藥性,，HCC患者的5年總生存率仍然不能令人滿意。HCC腫瘤發(fā)生,、轉移和對抗HCC藥物的耐藥性的潛在生物學分子機制仍然不清楚,。因此,，進一步探索肝癌的發(fā)生和發(fā)展機制將為肝癌提供新的有希望的治療策略。T細胞免疫球蛋白和粘蛋白結構域3（TIM-3）是一種免疫調節(jié)受體,，可與腫瘤細胞和微環(huán)境上的配體結合,，抑制包括HCC在內的多種癌癥的抗腫瘤免疫性。TIM-3是天然殺傷（NK）細胞的主要抑制受體之一,，TIM-3表達的NK細胞介導抗腫瘤免疫的能力降低,。此外，對TIM-3的阻斷可能代表了增加癌癥患者NK功能的一種新策略,。此外,，腫瘤NK細胞的更高密度與腫瘤中抗PD1治療的反應有關。重要的是,，一項先前的研究報道,，在用HBV表達載體轉染的NK-92細胞和從HBV轉基因小鼠肝臟分離的NK細胞中檢測到TIM-3表達增加。此外,，對TIM-3的阻斷導致NK細胞對HCC細胞的細胞毒性增加,，以及干擾素-γ（IFN-γ）的產生增加。然而,，盡管有大量證據表明它們在惡性腫瘤中具有重要作用,，但對HCC中NK細胞的研究相對較少。具有PHD和RING指域1（UHRF1）的泛素樣蛋白是參與調節(jié)DNA甲基化的關鍵分子,，通常在包括HCC在內的許多癌癥中過表達,。重要的是，促進UHRF1表達可促進肝癌的發(fā)生和發(fā)展,。因此,，研究人員推測UHRF1衍生的circRNA表達可能被上調并可能促進HCC的進展。該研究分析了人類肝癌組織,、鄰近的非腫瘤組織和肝癌來源的外泌體中來自UHRF1的circRNA表達譜,，并將circUHRF1（hsa_circ_0048677）鑒定為肝癌組織中顯著增加的circRNA。此外,，circUHRF1的表達與肝癌患者預后差有關,。此外，HCC衍生的外泌體circUHRF1通過降解miR-449c-5p來上調NK細胞中miR-449c-5p靶基因TIM-3的表達,，從而促進HCC中的免疫逃逸和對抗PD1免疫療法的抵抗,。因此，circUHRF1可能成為HCC患者有希望的治療靶標,。較高水平的circUHRF1與HCC患者對抗PD1治療的耐藥性相關Peng-FeiZhang, Chao Gao, Xiao-Yong Huang, Jia-Cheng Lu, Xiao-Jun Guo, Guo-Ming Shi,Jia-Bin Cai, Ai-Wu Ke. Cancer Cell-Derived Exosomal circUHRF1 Induces Natural Killer Cell Exhaustion and May Cause Resistance to anti-PD1 Therapy in Hepatocellular Carcinoma. Molecular Cancer 2020 Jun27;19(1):110. doi: 10.1186/s12943-020-01222-5.
|
