▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)編輯去年,，賽諾菲新任首席執(zhí)行官Paul Hudson先生上任之后,，宣布將對(duì)賽諾菲的研發(fā)構(gòu)架和研發(fā)方向做出大刀闊斧的改革。在去年12月10日舉行的投資者活動(dòng)上,，Hudson先生宣布賽諾菲將集中資源對(duì)6大重點(diǎn)項(xiàng)目進(jìn)行開(kāi)發(fā),，并且將研發(fā)重心轉(zhuǎn)向腫瘤學(xué)，免疫學(xué)和罕見(jiàn)病,。如今距離這一研發(fā)轉(zhuǎn)型計(jì)劃的宣布已經(jīng)過(guò)去6個(gè)月了,，賽諾菲公司在新的研發(fā)方向上有什么進(jìn)展？在COVID-19席卷全球的時(shí)候,，賽諾菲新冠病毒疫苗開(kāi)發(fā)的進(jìn)展如何,？今日賽諾菲公司舉辦的線(xiàn)上研發(fā)日活動(dòng)（R&D day）中，Hudson先生,，賽諾菲研發(fā)全球負(fù)責(zé)人John Reed博士等公司高管介紹了該公司最新的研發(fā)策略和管線(xiàn)動(dòng)態(tài),。Hudson先生表示，賽諾菲的研發(fā)理念基于三大驅(qū)動(dòng)因素：擴(kuò)展藥物發(fā)現(xiàn)的技術(shù)平臺(tái),，深耕疾病的信號(hào)通路,，不懈地以患者為中心。下面我們來(lái)看一看該公司這三個(gè)驅(qū)動(dòng)因素帶來(lái)了哪些進(jìn)展,。
擴(kuò)展藥物發(fā)現(xiàn)的技術(shù)平臺(tái) 目前,，人體的蛋白組中仍然有85%的蛋白無(wú)法用傳統(tǒng)方法靶向，這意味著要靶向這些“不可成藥”的靶點(diǎn),，需要多種新的技術(shù)平臺(tái),。驅(qū)動(dòng)賽諾菲公司研發(fā)的重要因素之一是擴(kuò)展能夠用于靶向這些困難靶點(diǎn)的技術(shù)平臺(tái)。在研發(fā)日上重點(diǎn)介紹的技術(shù)平臺(tái)包括多特異性抗體平臺(tái),，納米抗體平臺(tái),，和該公司斥資2.5億美元收購(gòu)的Synthorx公司的合成生物學(xué)平臺(tái)。在多特異性抗體方面,，賽諾菲高管介紹了三特異性T細(xì)胞激活平臺(tái),。通常激活T細(xì)胞的雙特異性T細(xì)胞銜接蛋白（T cell engagers）的一端與腫瘤表面的靶點(diǎn)相結(jié)合，另一端與T細(xì)胞表面的CD3受體相結(jié)合,。這種分子雖然可以激活T細(xì)胞,，但是在沒(méi)有同時(shí)激活共刺激信號(hào)通路的情況下，它們同時(shí)會(huì)誘發(fā)T細(xì)胞激活導(dǎo)致的細(xì)胞死亡,。這在一定程度上限制了T細(xì)胞的抗癌活性,。賽諾菲開(kāi)發(fā)的三特異性T細(xì)胞銜接蛋白除了與CD3受體結(jié)合，還攜帶了與共刺激受體CD28結(jié)合的蛋白域,，同時(shí)激活CD28信號(hào)通路可以促進(jìn)激活后T細(xì)胞的生存以及產(chǎn)生“T細(xì)胞記憶”,。同時(shí)，CD28還在多種骨髓瘤細(xì)胞和血液癌癥細(xì)胞表面表達(dá),，這種三特異性抗體有可能通過(guò)靶向腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)的兩種不同靶點(diǎn)來(lái)改善對(duì)腫瘤細(xì)胞的靶向作用,。
▲賽諾菲公司的三特異性T細(xì)胞激活技術(shù)平臺(tái)（圖片來(lái)源：參考資料[1]）基于這一技術(shù)平臺(tái)開(kāi)發(fā)的SAR442257是一款靶向CD38的三特異性抗體。它在體外試驗(yàn)中表現(xiàn)出比CD38單克隆抗體高1000~10000倍的骨髓瘤細(xì)胞殺傷活性,。這款三特異性抗體已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段,，治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（MM）和非經(jīng)典霍奇金淋巴瘤（NHL）患者。
▲賽諾菲新一代靶向CD38的三特異性抗體的體外試驗(yàn)結(jié)果（圖片來(lái)源：參考資料[1]）合成生物學(xué)平臺(tái)通過(guò)擴(kuò)展基因編碼產(chǎn)生更多樣的蛋白藥物賽諾菲公司收購(gòu)的Synthorin公司的技術(shù)平臺(tái)通過(guò)設(shè)計(jì)出一雙全新的堿基對(duì)（X-Y）,，大幅度擴(kuò)展了編碼氨基酸的密碼子（codons）數(shù)目,。利用這一系統(tǒng)，研究人員可以在蛋白中定位引入非天然氨基酸,，從而精準(zhǔn)改善蛋白藥物的性質(zhì)和功能,。
▲Synthorin技術(shù)平臺(tái)通過(guò)擴(kuò)展編碼氨基酸的密碼子，在蛋白中引入非天然氨基酸（圖片來(lái)源：參考資料[1]）利用這一平臺(tái),，賽諾菲開(kāi)發(fā)出精準(zhǔn)激活I(lǐng)L-2信號(hào)通路的IL-2蛋白,。IL-2通過(guò)與不同的受體相結(jié)合，能夠介導(dǎo)作用相反的下游反應(yīng),。當(dāng)它與由βγ鏈構(gòu)成IL-2受體結(jié)合時(shí),，能夠激活CD8陽(yáng)性T效應(yīng)細(xì)胞和天然殺傷細(xì)胞（NK）,，從而促進(jìn)抗癌免疫反應(yīng)。這也是多家生物醫(yī)藥公司開(kāi)發(fā)IL-2信號(hào)通路激動(dòng)劑的原因,。然而,，IL-2與αβγ鏈構(gòu)成的受體結(jié)合時(shí)會(huì)導(dǎo)致CD4陽(yáng)性的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的增殖，它可能抑制抗癌免疫反應(yīng),，而且這一信號(hào)通路會(huì)引發(fā)嗜酸性粒細(xì)胞的增殖,，導(dǎo)致其它毒副作用。這是IL-2信號(hào)通路激動(dòng)劑研發(fā)需要克服的重要障礙,。
Synthorin公司的技術(shù)平臺(tái)通過(guò)將IL-2蛋白中的特定氨基酸替換成非天然氨基酸,，在蛋白的指定位點(diǎn)引入聚乙二醇修飾。這些在特定部位引入的聚乙二醇鏈能夠阻礙IL-2與IL-2受體α鏈的結(jié)合,，從而特異性促進(jìn)具有抗癌作用的CD8陽(yáng)性T細(xì)胞和NK細(xì)胞的增殖,。同時(shí)它不會(huì)促進(jìn)具有免疫抑制作用的Treg細(xì)胞的增殖，以及導(dǎo)致其它副作用的嗜酸性粒細(xì)胞反應(yīng),。
▲定點(diǎn)加入聚乙二醇修飾可以改變IL-2蛋白與受體結(jié)合的特異性（圖片來(lái)源：參考資料[1]）在非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物模型中,，基于這一平臺(tái)開(kāi)發(fā)的THOR-707能夠在刺激淋巴細(xì)胞增殖的同時(shí)，不刺激嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)目的增加,。與之相比,，天然IL-2蛋白aldesleukin同時(shí)提高了淋巴細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞的水平。目前,，這一款在研療法已經(jīng)進(jìn)入人體臨床試驗(yàn),，初步結(jié)果顯示它具有良好的安全性，并且展示出積極的生物標(biāo)志物數(shù)據(jù),。賽諾菲認(rèn)為,，這款在研療法可能成為“best-in-class”的IL-2信號(hào)通路特異性激動(dòng)劑。
▲THOR-707能夠在提高淋巴細(xì)胞數(shù)目的同時(shí)不增加嗜酸性粒細(xì)胞的水平（圖片來(lái)源：參考資料[1]）除了改造IL-2以外,，Synthorx的技術(shù)平臺(tái)還可以用于改良多種臨床期在研療法的特性,。賽諾菲公司在免疫學(xué)和單基因疾病（monogenic disorders）方面已經(jīng)有豐富的經(jīng)驗(yàn),。在研發(fā)日活動(dòng)中,，該公司的高管表示，通過(guò)加深對(duì)與這些疾病相關(guān)的信號(hào)通路的理解,，研究人員能夠不斷擴(kuò)展在研療法的適用范圍,，其中一個(gè)范例就是該公司的葡糖神經(jīng)酰胺合成酶（GCS）抑制劑venglustat。這款能夠穿越血腦屏障的口服GCS抑制劑,，在治療多種由于糖鞘脂（GSL）代謝途徑中代謝酶出現(xiàn)基因突變而導(dǎo)致的溶酶體貯積癥（lysosome storage disorder, LSD）方面已經(jīng)顯示出療效,，其中包括3型戈謝病（Gaucher disease type 3）和法布里病（Fabry disease）等罕見(jiàn)疾病,。
▲GCS是糖鞘脂代謝途徑中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子（圖片來(lái)源：參考資料[1]）然而,，通過(guò)對(duì)糖鞘脂代謝途徑中的信號(hào)通路的分析，研究人員發(fā)現(xiàn)在編碼葡萄糖腦苷脂酶（GBA）的基因出現(xiàn)突變帕金森病患者中,，由于GBA的缺失,，患者大腦中的GSL積累會(huì)引發(fā)α突觸核蛋白的積聚,。Venglustat能夠降低患者血漿和腦脊液中的GSL水平,，從而有望成為首款改變這類(lèi)帕金森病患者疾病進(jìn)程的創(chuàng)新療法。
▲Venglustat可能成為首款改變GBA缺失的帕金森病患者疾病進(jìn)程的創(chuàng)新療法（圖片來(lái)源：參考資料[1]）而且,，溶酶體通路缺陷在帕金森病患者的疾病進(jìn)展中處于重要位置,。通過(guò)抑制GCS來(lái)調(diào)控GSL水平有可能改善溶酶體和神經(jīng)細(xì)胞功能，減少α突觸核蛋白引發(fā)的神經(jīng)毒性,。FDA已經(jīng)建議賽諾菲在檢驗(yàn)venglustat治療帕金森病的3期臨床試驗(yàn)中納入具有糖鞘脂病理學(xué)的特發(fā)性帕金森病患者,。
▲溶酶體缺陷在帕金森病疾病進(jìn)展中具有重要作用（圖片來(lái)源：參考資料[1]）在解釋以患者為中心的研發(fā)策略時(shí)，賽諾菲高管給出了該公司開(kāi)發(fā)治療血友病創(chuàng)新療法的例子,。對(duì)于血友病患者來(lái)說(shuō),，目前雖然有凝血因子和非凝血因子療法可供選擇，但是他們?nèi)匀恍枰谥委熦?fù)擔(dān)和療法提供的保護(hù)水平之間權(quán)衡,。能夠提供較高保護(hù)水平,，讓患者接近正常生活的治療方法需要每周多次接受治療，而不用頻繁給藥的療法提供的保護(hù)水平又不夠高,，讓他們無(wú)法從事很多劇烈活動(dòng),。
▲目前血友病療法在治療負(fù)擔(dān)和保護(hù)水平兩方面還未能兩全其美（圖片來(lái)源：參考資料[1]）賽諾菲公司開(kāi)發(fā)創(chuàng)新療法的目標(biāo)是超越目前上市療法的局限性。該公司開(kāi)發(fā)的BIVV01是一款治療A型血友病患者的下一代凝血因子VIII替代療法,。這款創(chuàng)新融合蛋白將重組凝血因子VIII與Fc,、VWF和XTEN蛋白片段融合在一起，顯著延長(zhǎng)了因子VIII的半衰期,。這一改進(jìn)讓BIVV001在血液中的半衰期超過(guò)40小時(shí),，是普通重組因子VIII的三倍。它在一次注射之后,，能夠讓嚴(yán)重血友病患者體內(nèi)的因子VIII水平在隨后~3.5天內(nèi)接近正常人的水平,。這意味著他們可能可以像正常人一樣從事更為劇烈的體育運(yùn)動(dòng)。而與Alnylam公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)的fitusiran是一款只用每月注射一次,，就可以提供較高保護(hù)水平的RNAi療法,。近日宣布的2期開(kāi)發(fā)標(biāo)簽擴(kuò)展試驗(yàn)結(jié)果表明，接受這一療法治療的患者的中位年出血率（ABR）為0.86次,。而且它可以治療A型和B型血友病患者,，不論他們體內(nèi)是否產(chǎn)生了針對(duì)外源凝血因子的抗體。Fitusiran具有成為“best-in-class”非凝血因子療法的潛力。
▲Fitusiran的長(zhǎng)期療效結(jié)果（圖片來(lái)源：參考資料[1]）此外,，賽諾菲公司還在與圣拉斐爾特里松基因療法研究院（ST-TIGET）聯(lián)合開(kāi)發(fā)首款基于慢病毒的體內(nèi)給藥血友病基因療法,。目前研發(fā)管線(xiàn)中進(jìn)度較快的血友病基因療法都是基于腺相關(guān)病毒（AAV）載體。這些基因療法雖然已經(jīng)在臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)出長(zhǎng)期療效,，但是由于很多患者體內(nèi)已經(jīng)存在針對(duì)AAV的中和抗體,，他們可能并不適合接受這類(lèi)基因療法的治療。而且由于AAV病毒不會(huì)整合到細(xì)胞的基因組中,，轉(zhuǎn)基因表達(dá)的凝血因子水平在接受一次性治療之后會(huì)逐年降低,，可能無(wú)法達(dá)到真正“治愈”效果。而基于慢病毒的基因療法在人體中不存在已有的中和抗體,，而且由于它將轉(zhuǎn)基因整合到患者細(xì)胞的基因組中,，這些轉(zhuǎn)基因能夠伴隨著患者細(xì)胞的分裂而增長(zhǎng)，從而提供“治愈”的可能,。賽諾菲聯(lián)合開(kāi)發(fā)的這款基因療法已經(jīng)在臨床前模型中表現(xiàn)出持久的效力,，預(yù)計(jì)將在2022年進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)階段。
▲治療血友病的慢病毒基因療法和AAV基因療法的比較（圖片來(lái)源：參考資料[1]）在今天的研發(fā)日活動(dòng)上,，賽諾菲還宣布,，該公司與葛蘭素史克（GSK）聯(lián)合開(kāi)發(fā)的新冠病毒重組蛋白候選疫苗的研發(fā)進(jìn)度進(jìn)一步加快，預(yù)計(jì)將在今年9月進(jìn)入臨床試驗(yàn),，最快可能在明年1月獲得潛在緊急使用授權(quán),。這一技術(shù)平臺(tái)已經(jīng)用于生產(chǎn)該公司獲批上市的流感疫苗。賽諾菲預(yù)計(jì)到2021年1月,，有望生產(chǎn)1億劑疫苗,，并且在2021年將產(chǎn)能擴(kuò)展到每年生產(chǎn)10億劑疫苗。“基于創(chuàng)新技術(shù)平臺(tái),，以及從患者需求和疾病信號(hào)通路中獲得的洞見(jiàn),，我們大幅度加快了6大重點(diǎn)開(kāi)發(fā)項(xiàng)目的研發(fā)投入，“賽諾菲首席執(zhí)行官Paul Hudson先生在新聞稿中指出：”自從去年12月以來(lái),，我們已經(jīng)在擴(kuò)展變革性藥物研發(fā)管線(xiàn)方面取得重大進(jìn)展,。我們獨(dú)特的研發(fā)策略將幫助賽諾菲達(dá)到為患者提供改變醫(yī)療范式的療法和疫苗的目標(biāo)?！?/span>
點(diǎn)擊文末“閱讀全文/Read more“,，即可瀏覽賽諾菲研發(fā)日PPT報(bào)告。參考資料： [1] R&D Investor Event. Retrieved June 23, 2020, from https://www./-/media/Project/One-Sanofi-Web/Websites/Global/Sanofi-COM/Home/common/docs/investors/20200623_RD_Day_Final.pdf?la=en&hash=507452972FA1BADB0AEEE672594D3B2A [2] Sanofi and Translate Bio expand collaboration to develop mRNA vaccines across all infectious disease areas. Retrieved June 23, 2020, from https://www./en/media-room/press-releases/2020/2020-06-23-06-59-00 注：本文旨在介紹醫(yī)藥健康研究進(jìn)展,，不是治療方案推薦,。如需獲得治療方案指導(dǎo)，請(qǐng)前往正規(guī)醫(yī)院就診,。
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