【原】真實世界證據(jù)(RWE)的概念及應用

新康界pro 2020-06-19

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看到標題，廣大醫(yī)藥CSO(Contract SalesOrganization,，合同銷售組織)從業(yè)人員的腦中可能會立刻浮現(xiàn)出“服務真實性”,，這個在國內(nèi)藥品營銷中耳熟能詳?shù)拿舾袩嵩~。世界的本質(zhì)是真實的,，但是表象未必,。藥品營銷正在逐步走向合規(guī)，回歸臨床價值驅(qū)動,。這是醫(yī)藥商業(yè)發(fā)展的正確道路,，也是廣大患者樂見之事。

然而,，定睛一看,，我們要講的是“真實世界證據(jù)(Real-WorldEvidence, RWE)”。這是什么呢,？

（1）RWE是指通過分析“真實世界數(shù)據(jù)(Real-World Data, RWD)”產(chǎn)生的與醫(yī)療產(chǎn)品的使用及潛在獲益或風險相關的臨床證據(jù),。

（2）這一研究分析過程稱為“真實世界研究(Real-World Study, RWS)”。

（3）RWD是從多種來源定期收集到的與病人健康狀態(tài)和/或健康護理服務相關的數(shù)據(jù),。

圖表1. 真實世界數(shù)據(jù),、研究和證據(jù)的關系

來源：公開信息，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

真實世界數(shù)據(jù)(RWD)

真實世界數(shù)據(jù)(RWD)來源廣泛,，可以是以特定研究目的開展的觀察性研究數(shù)據(jù),，可以是基于真實醫(yī)療條件開展的干預性研究數(shù)據(jù),，也可以是非研究數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)來源包括電子病歷(electronic medical record, EMR),、電子健康檔案(electronichealth record, EHR),、醫(yī)保理賠數(shù)據(jù)(claims data)、藥品和疾病登記(product and disease registry),、個人健康設備收集的信息,、出生死亡登記、公共健康監(jiān)測數(shù)據(jù),、區(qū)域化數(shù)據(jù)等,。數(shù)據(jù)量非常龐大，但由于數(shù)據(jù)的采集并非為某特定研究目的而設計,，數(shù)據(jù)分散,，異質(zhì)性高，數(shù)據(jù)的完整性及準確性也存在一些問題,。此外,，醫(yī)保數(shù)據(jù)一般由各級政府機構掌握，可及性較弱,。

圖表2. 真實世界數(shù)據(jù)的主要類型和來源

來源：公開資料,，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

真實世界研究(RWS)

傳統(tǒng)臨床試驗的設計通常是隨機、對照,、雙盲,，即將受試者隨機分配為試驗組和對照組，避免個體差異對試驗的影響,，且調(diào)查者和受試者都不知道被給予何種試驗干預,。因為這個特點，傳統(tǒng)臨床試驗也稱為隨機對照臨床試驗(randomized controlled trial, RCT),。傳統(tǒng)臨床試驗對于受試者的選擇通常有嚴格的標準,，且數(shù)據(jù)由專門研究人員按照標準程序收集，包括使用病例報告表(case report form, CRF),，隨后進行統(tǒng)計分析,。傳統(tǒng)臨床試驗在有別于臨床實際的理想環(huán)境下開展，強調(diào)控制混雜因素和優(yōu)化數(shù)據(jù)質(zhì)量,，不屬于真實世界研究,。

真實世界研究涉及干預性研究(試驗性研究)和觀察性研究兩種類型,，多數(shù)情況下是觀察性研究,。干預性研究一般采用混合設計，即在傳統(tǒng)臨床試驗嚴格設計的基礎上,，兼具貼近臨床實際的“實效性”特點,，如通過電子健康檔案(EHR),、醫(yī)療索賠數(shù)據(jù)等途徑收集真實臨床場景下的醫(yī)療數(shù)據(jù)，屬于真實世界研究范疇,。觀察性研究為非干預性臨床研究設計,，不被視為臨床試驗，可以是回顧性或前瞻性觀察性研究,?；仡櫺杂^察性研究是基于歷史數(shù)據(jù)識別人群及決定暴露/治療，在研究設計的時候即已決定變量和感興趣的結(jié)果,。前瞻性觀察性研究則無歷史數(shù)據(jù),，在研究開始時識別感興趣的人群，隨研究進行收集暴露/治療及產(chǎn)生的數(shù)據(jù),。

2016年4月開始的研究ADAPTABLE(NCT02697916)即為一項可產(chǎn)生RWE的實效性隨機試驗(pragmatic randomized trial),。該試驗比較兩種常用的阿司匹林劑量(81毫克和325毫克)的獲益和長期有效性。2萬例具有心肌梗死或已知動脈粥樣硬化心血管病病史的患者被隨機分配其中一種劑量,。此試驗使用電子算法從全美患者中心臨床研究網(wǎng)(National Patient-Centered Clinical Research Network, PCORnet)健康系統(tǒng)合作者識別潛在參與者,。該試驗以最低入/排標準整合入日常臨床護理，并且除其中一種劑量的阿司匹林沒有額外的治療方案,。試驗使用從PCORnet獲取的電子健康檔案和醫(yī)保數(shù)據(jù)來抓取主要終點,，如死亡，因非致死心肌梗死或非致命卒中住院,；以及次要終點,，如冠脈動脈血管再生過程，因嚴重出血住院,，和其他患者報告結(jié)果,。

真實世界研究(RWS)是對臨床常規(guī)產(chǎn)生的真實世界數(shù)據(jù)(RWD)進行系統(tǒng)性收集并進行分析，與隨機對照臨床試驗(RCT)是互補的關系,，并不對立,。兩者都需要科學合理的研究設計，試驗方案,，統(tǒng)計方法,。區(qū)分真實世界研究和隨機對照臨床試驗的標準是研究實施的場景。真實世界研究數(shù)據(jù)來自醫(yī)療機構,、家庭,、社區(qū)等，而不是存在諸多嚴格限制的理想環(huán)境,。兩者的比較見下表,。

圖表3. 傳統(tǒng)臨床試驗和真實世界研究的比較

來源：公開資料，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

RWE支持監(jiān)管機構決策藥品審評審批

為治療重大疾病或滿足臨床需求,，監(jiān)管機構需要加快藥物審評審批,，相應地建立了一些新藥特殊審批途徑,，如突破性療法認定(Breakthrough Therapy Designation, BTD)、快速通道(FastTrack),、加速批準(Accelerated Approval),、適應性路徑(adaptive pathway)。為縮短研發(fā)時間,，前三種途徑或者使用了臨床替代終點,，或者基于II期臨床試驗數(shù)據(jù)即可獲批。適應性路徑是指藥物最初被批準用于可能受益最大的小部分患者群體,，然后通過臨床使用獲得的數(shù)據(jù),，擴大到更廣泛的患者人群。這些途徑的批準包含了不確定性,，因此需要上市后數(shù)據(jù)來驗證初始評估,。RWE能在日常臨床實踐中獲取患者數(shù)據(jù)，使其成為監(jiān)管機構判定藥物安全性和有效性的首選證據(jù),。歐洲藥品管理局(European Medicines Agency, EMA)適應性途徑試點項目的最終報告強調(diào),，“試點第二階段接受的18項提案均包括計劃使用RWE來補充隨機臨床試驗…”。

長期以來,，美國FDA通過開展上市后研究來監(jiān)測和評價藥物安全性,。FDA執(zhí)行藥物流行病學查詢和研究的主要來源是“Sentinel System(前哨系統(tǒng))”中的電子健康數(shù)據(jù)，包括醫(yī)保數(shù)據(jù)和藥房調(diào)劑數(shù)據(jù),。2018年8月此系統(tǒng)包含一個有18家數(shù)據(jù)合作方和合作研究所的網(wǎng)絡,，涵蓋超過1億人的數(shù)據(jù)，通?？刹樵兌喾N來源的數(shù)據(jù)以分析藥物的使用情況并評估安全問題,。FDA的藥物評估研究中心(CDER)和生物制品評估研究中心(CBER)通過Sentinel Initiative(哨點行動)下的藥物流行病學研究項目來進行安全監(jiān)控研究。在藥品批準前,，基于識別的安全隱患,，F(xiàn)DA可設計能被“前哨系統(tǒng)”數(shù)據(jù)合作者執(zhí)行的查詢來提供關于安全性問題的信息。此外,，F(xiàn)DA可設計研究檢查藥品上市后識別的安全性問題,。例如，F(xiàn)DA使用“前哨系統(tǒng)”評估使用抗精神病藥物后的中風風險(Taylor 2017),，使用雷諾嗪后的癲癇風險(Eworuke 2017),，延長或持續(xù)周期性口服避孕藥后的靜脈栓塞風險(Meony2017)。

FDA目前主要在腫瘤和罕見病領域,，利用RWE來支持藥品有效性決策,。當批準基于單臂干預性試驗，經(jīng)常是使用平行對照組不合倫理或不可行，并且通常是基于初步數(shù)據(jù)預計效果強烈,。支持性RWE包含從圖表審查、擴展訪問及其他操作設定中提取的歷史響應率數(shù)據(jù),。博納吐單抗(blinatumomab)最初通過加速批準獲批治療費城染色體陰性的復發(fā)或難治性B細胞前體急性淋巴性白血病(ALL),。該項批準基于一項單臂試驗(NCT01466179)的完全緩解(complete remission, CR)和完全緩解持續(xù)時間(CRD)。這些數(shù)據(jù)與從美國和歐洲13家研究中心和醫(yī)療機構超過2000份的患者檔案中選取694例患者的歷史數(shù)據(jù)具有可比較性,?；谶@項研究產(chǎn)生的真實世界證據(jù)，F(xiàn)DA加速批準了該藥的上市申請,，但同時也要求開展傳統(tǒng)隨機對照臨床研究(NCT02013167)以進一步證實臨床受益,。

RWE方便市場準入的早期溝通

RWE的應用正在擴展到與衛(wèi)生技術評估(heath technology assessment, HTA)機構和支付方的早期溝通中。提交給英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所(National Institute for Health and Clinical Excellence, NICE)的初始申報資料中,，RWE占比從2015年的9%,，到2016年的22%，再到2017年的37%,。多數(shù)歐洲的衛(wèi)生技術評估機構都針對真實世界數(shù)據(jù)的來源制定了建議,，并發(fā)布實用性指南。同時,，支付方逐漸意識到真實世界數(shù)據(jù)在消除新療法的不確定性,，和減少成本方面的價值。

例如在一個關于癌癥新療法的例子中,，藥企在早期與當?shù)氐男l(wèi)生技術評估機構合作,，已了解其全球臨床試驗項目產(chǎn)生的數(shù)據(jù)與當?shù)匦l(wèi)生技術評估要求之間的差異。在沒有總體生存(OS)數(shù)據(jù)的情況下,，衛(wèi)生技術評估機構認可通過研究無進展生存(PFS)對生活質(zhì)量的影響,，以推斷藥物對延緩病情發(fā)展的價值。藥企通過了解支付方對特定患者群的OS結(jié)果的期望,，制定針對性的策略來縮小證據(jù)差距,，包括前瞻性的收集真實世界數(shù)據(jù)、嵌入患者報告結(jié)果(patient report outcome, PRO),，以及與相關數(shù)據(jù)源所有者合作,，例如從專科癌癥中心收集電子病歷數(shù)據(jù),。

RWE輔助制定臨床實踐指南

真實世界證據(jù)(RWE)是來自于真實世界的臨床實踐,，克服了高度控制的隨機對照試驗在代表真實世界中患者群體和治療方案的局限性。真實世界證據(jù)根植于真實的臨床實踐,，具有效率高,、無需嚴格設定、研究易于開展等優(yōu)勢。藥企可通過真實世界證據(jù)與醫(yī)療衛(wèi)生利益相關方制定臨床指南,，從而為公司產(chǎn)品創(chuàng)造市場機會,。歐洲呼吸學會特發(fā)性肺纖維化治療指南、歐洲克羅恩病和結(jié)腸炎組織的治療指南等均參考了真實世界證據(jù),。HTA在制定臨床實踐指南時同樣也會納入真實世界證據(jù),。英國來自NHS(國家醫(yī)療服務體系)臨床實踐研究數(shù)據(jù)鏈的真實世界數(shù)據(jù)已用于確認麻疹、腮腺炎,、風疹(MMR)三聯(lián)疫苗的安全使用,、為NICE(國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所)癌癥指南提供信息，以及用于改善糖尿病患者的高血壓管理,。

圖表4. RWE應用場景及相關利益方訴求