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今天,，BioMarin公司在世界血友病聯(lián)盟（WFH）虛擬峰會(huì)上,，報(bào)告了其治療嚴(yán)重A型血友病的基因療法valocococogene roxaparvovec在開放標(biāo)簽1/2期臨床研究中的最新數(shù)據(jù),。接受這一基因療法患者的最長(zhǎng)隨訪時(shí)間已經(jīng)達(dá)到4年,。長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)表明，這一基因療法能夠?qū)⒒颊呤褂媚蜃覸III的需求降低96%,，并且將出血事件降低90%以上。 
A型血友病患者由于編碼凝血因子VIII（Factor VIII）的基因出現(xiàn)變異,，導(dǎo)致體內(nèi)因子VIII水平不足。對(duì)于他們來說,，輕微的受傷可能導(dǎo)致疼痛和可能危及生命的出血,。嚴(yán)重血友病患者通常肌肉和關(guān)節(jié)會(huì)出現(xiàn)自發(fā)流血,，可能造成永久關(guān)節(jié)損傷。目前,，治療嚴(yán)重A型血友病的標(biāo)準(zhǔn)療法為預(yù)防性靜脈注射因子VIII?；颊卟坏恐苄枰邮苤委?-3次,，而且即便接受治療,，仍然可能出現(xiàn)出血事件，對(duì)他們的生活質(zhì)量產(chǎn)生重大影響,。 Valoctocogene roxaparvovec是一種使用AAV5病毒載體遞送表達(dá)因子VIII的轉(zhuǎn)基因的基因療法,。它的優(yōu)勢(shì)在于患者可能只需要接受一次治療,，肝細(xì)胞就可以持續(xù)表達(dá)因子VIII，從而避免需要長(zhǎng)期接受預(yù)防性凝血因子注射,。該療法已經(jīng)獲得美國(guó)FDA授予的突破性療法認(rèn)定和歐盟授予的PRIME藥品認(rèn)定，以及EMA和FDA授予的孤兒藥資格,。然而,，對(duì)這一基因療法的疑慮在于它的療效能夠維持多久,。在WFH報(bào)告的數(shù)據(jù)是截至2020年4月8日獲得的最新數(shù)據(jù)，包括接受高劑量（6e13 vg/kg）基因療法治療患者的4年數(shù)據(jù)和低劑量（4e13 vg/kg）基因療法治療患者的3年數(shù)據(jù),。接受高劑量基因療法治療患者的年出血率和凝血因子VIII使用情況
在6例既往接受過凝血因子VIII預(yù)防治療的研究參與者中，在接受基因療法治療前一年,，他們的平均年出血率（ABR）為16.3，中位數(shù)為16.5,。Valocococogene roxaparvovec治療后四年期間，累積平均ABR為0.8,，較基線降低95%。第四年,，平均ABR為1.3，中位數(shù)為0,。平均凝血因子VIII的使用從基線的每年135.6次減少至每年5.4次，降幅達(dá)到96%,。在所有7例研究受試者中,，86%（6/7）在第4年無出血事件,。所有參與者仍未接受凝血因子VIII預(yù)防治療。
▲接受基因療法的患者的年出血事件數(shù)據(jù)（圖片來源：參考資料[1]）接受低劑量基因療法治療患者的年出血率和凝血因子VIII使用情況在接受低劑量治療的6名研究參與者中,，在接受治療前1年，他們平均ABR為12.2,，中位數(shù)為8.0。在觀察的3年期間,，6例受試者中的5例累積平均ABR降低93%，達(dá)到0.9,，且關(guān)節(jié)持續(xù)無出血,。在第3年隨訪期間,，平均ABR為0.5，中位數(shù)為0,，6例研究參與者中5例沒有自發(fā)性出血事件。在三年內(nèi),，平均凝血因子VIII的使用從基線的每年142.8次減少到每年5.7次。
所有參加臨床試驗(yàn)的患者在接受治療前的因子VIII活性水平小于1 IU/dL,。在接受高劑量基因療法治療4年后，患者的平均因子VIII活性達(dá)到24.2 IU/dL,，中位因子VIII活性達(dá)到16.4 IU/dL（使用發(fā)色底物檢測(cè)）。在接受低劑量基因療法3年后,，患者的平均因子VIII活性水平達(dá)到9.9 IU/dL，中位因子VIII活性水平為7.9 IU/dL,。不過也有一些分析師指出，因子VIII的活性水平在這4年里,，每年都有一定程度的下降。因此這一基因療法的效果能夠維持多長(zhǎng)時(shí)間,，仍然將是人們關(guān)注的焦點(diǎn)之一,。
▲患者凝血因子VIII活性水平在接受基因療法之后的隨時(shí)間的變化（圖片來源：參考資料[1]）這一臨床試驗(yàn)的主要研究者,，巴茨和倫敦醫(yī)學(xué)院和牙科學(xué)院John Pasi教授說：“這項(xiàng)研究代表了A型血友病基因療法最長(zhǎng)的臨床經(jīng)驗(yàn),。令人興奮的是，所有的研究參與者都停止了凝血因子VIII的預(yù)防治療,，同時(shí)valocococogene roxaparvovec單次給藥也減少了超過90%的出血事件。這些數(shù)據(jù)顯示了基因療法轉(zhuǎn)變A型血友病治療模式的真正潛力,，它可能代表了一種全新的方法來解決嚴(yán)重A型血友病患者的高度未滿足需求?！?/section>參考資料： [1] BioMarin Provides Additional Data from Recent 4 Year Update of Ongoing Phase 1/2 Study of Valoctocogene Roxaparvovec Gene Therapy for Severe Hemophilia A in Late-Breaking Oral Presentation at World Federation of Hemophilia Virtual Summit. Retrieved June 17, 2020, from https://investors./2020-06-17-BioMarin-Provides-Additional-Data-from-Recent-4-Year-Update-of-Ongoing-Phase-1-2-Study-of-Valoctocogene-Roxaparvovec-Gene-Therapy-for-Severe-Hemophilia-A-in-Late-Breaking-Oral-Presentation-at-World-Federation-of-Hemophilia-Virtual-Summit 注：本文旨在介紹醫(yī)藥健康研究進(jìn)展,，不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導(dǎo),，請(qǐng)前往正規(guī)醫(yī)院就診。
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