5月28日，Science雜志報(bào)道一位名叫Amy Boland的淋巴瘤患者的抗癌故事,。Amy Boland與淋巴瘤對(duì)抗多年,，還曾接受過(guò)CAR-T療法，但是仍出現(xiàn)復(fù)發(fā),，最終在接受了雙特異性抗體治療后,，淋巴瘤消失了，直到現(xiàn)在也沒(méi)有復(fù)發(fā),。

Boland在12年前注意到自己腋下出現(xiàn)腫塊,，之后被告知患了淋巴系統(tǒng)癌癥。她在此后的治療中經(jīng)歷了病情多次反復(fù),，常規(guī)化療幫助她縮小了淋巴瘤腫瘤,，但腫瘤隨后又卷土重來(lái)。而骨髓移植,、免疫檢查點(diǎn)抑制劑等一系列療法,，要么失敗了，要么只是暫時(shí)緩解了她的癥狀,。在最近的一次CAR-T療法嘗試中,，醫(yī)生們采集了她的T細(xì)胞并進(jìn)行體外設(shè)計(jì)，以使它們更有針對(duì)性地殺死Boland的癌細(xì)胞,。在將這些設(shè)計(jì)過(guò)的T細(xì)胞回輸?shù)剿捏w內(nèi)后,，癌癥消失了，但兩年后又復(fù)發(fā)了,。

 Amy Boland（圖片來(lái)源：Science/MARY BOLAND）

“似乎沒(méi)有什么療法能真正對(duì)她起作用”,，賓夕法尼亞大學(xué)的腫瘤學(xué)家Stephen Schuster說(shuō)。

2018年10月,，Boland加入了一項(xiàng)臨床試驗(yàn),，嘗試另一種利用她的免疫系統(tǒng)來(lái)殺死腫瘤細(xì)胞的方法。這項(xiàng)由Schuster參與主導(dǎo)的臨床試驗(yàn)主要是測(cè)試一種雙特異性抗體藥物mosunetuzumab（羅氏的CD3×CD20雙抗）的療效,。mosunetuzumab通過(guò)“分子繩”結(jié)構(gòu)一邊結(jié)合天然T細(xì)胞,，一邊結(jié)合淋巴瘤細(xì)胞，從而將這對(duì)“天敵”拉在了一起,，發(fā)揮免疫細(xì)胞的靶向攻擊作用,。

就像早些時(shí)候接受CAR-T療法一樣，Boland在初始注射藥物后會(huì)感到不適,，得在醫(yī)院里呆幾個(gè)晚上,，但這種抗體很快緩解了她的病情,。一直到今天，在停藥 mosunetuzumab一年多后,，60歲的Boland似乎遠(yuǎn)離了癌癥,，過(guò)著正常的生活。

“我感覺(jué)很好,，真的非常感激”,，Boland說(shuō)。

Boland參與的這項(xiàng)臨床試驗(yàn)也在2019年12月成為了頭條新聞,。在2019年美國(guó)血液學(xué)會(huì)（ASH）年會(huì)上,，Schuster報(bào)告稱(chēng)：在124例接受其他療法失敗的患者中，46例疾病進(jìn)展的非霍奇金淋巴瘤患者在注射了mosunetuzumab之后腫瘤縮小 ,。在同一個(gè)會(huì)議上,，另一項(xiàng)小型臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，雙特異性抗體對(duì)另一種血液癌癥多發(fā)性骨髓瘤也同樣有效,。

抗體協(xié)會(huì)的執(zhí)行主任Janice Reichert表示：“針對(duì)癌癥的雙特異性抗體已成為超級(jí)熱門(mén)”,。

幾十年來(lái)，科學(xué)家們一直致力于研究雙特異性抗體類(lèi)抗癌藥物,，第一次取得臨床成功是在12年前,，這一結(jié)果在一段時(shí)間內(nèi)快速推動(dòng)了這一領(lǐng)域的發(fā)展，之所以沒(méi)有CAR-T療法率先引起轟動(dòng)的部分原因在于雙抗分子的設(shè)計(jì)和生產(chǎn)具有挑戰(zhàn)性,。不過(guò),，生物技術(shù)公司現(xiàn)在已經(jīng)能使這些雙抗類(lèi)大分子藥物更加安全和有效，這些抗體正在數(shù)十項(xiàng)臨床試驗(yàn)中進(jìn)行測(cè)試,，期望它們能與CAR-T療法競(jìng)爭(zhēng)或超越CAR-T療法。

約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)血液學(xué)家Robert Brodsky說(shuō)：“如果雙特異性抗體能像CAR-T細(xì)胞那樣發(fā)揮作用,，這將是一個(gè)巨大的進(jìn)步和根本性改變”,。雙特異性抗體的一個(gè)主要優(yōu)點(diǎn)是它們可以預(yù)先批量生產(chǎn)。相比之下,，CAR-T療法需要給每個(gè)癌癥患者個(gè)性化制備CAR-T細(xì)胞,。這一過(guò)程代價(jià)高昂，而且對(duì)一些重病患者來(lái)說(shuō),，花費(fèi)的時(shí)間太長(zhǎng),。

不過(guò)，對(duì)于某些血液癌癥,，雙特異性抗體并不能給患者帶來(lái)類(lèi)似CAR-T療法中所觀察到的長(zhǎng)期緩解,。正如CAR-T療法所發(fā)生的那樣，一些患者在測(cè)試雙特異性抗體的試驗(yàn)中死亡,，可能是由于藥物引發(fā)了過(guò)度免疫反應(yīng),。而雙特異性抗體對(duì)實(shí)體瘤（如結(jié)腸癌和肺癌）的治療效果可能不如像對(duì)血液腫瘤和淋巴腫瘤那樣有效,，CAR-T細(xì)胞也有同樣的缺陷。

“抗體領(lǐng)域存在很多眾所周知的問(wèn)題,。但這也是一個(gè)快速發(fā)展的領(lǐng)域,，很多真正聰明的人都在致力于此?！绷_氏子公司Genentech的抗體研究人員Paul Carter說(shuō)道,。

單克隆抗體作為一種癌癥治療方法有著悠久的歷史。這種Y形蛋白與病毒,、細(xì)菌或其它微生物上的抗原結(jié)合后能夠可以直接破壞和清除病原體，也可以向免疫系統(tǒng)發(fā)出攻擊病原體的信號(hào)。研究人員首先通過(guò)復(fù)制一種可以附著在腫瘤細(xì)胞特定抗原上的特異性抗體來(lái)學(xué)習(xí)利用這種天然系統(tǒng)，這標(biāo)志人們發(fā)現(xiàn)了腫瘤細(xì)胞可以被免疫系統(tǒng)的非T細(xì)胞成分殺滅的方法。一些最有效、最暢銷(xiāo)的抗癌藥物就是這樣的單克隆抗體,，包括乳腺癌藥物赫賽?。ㄇ字閱慰梗?。

較新的抗癌策略利用了T細(xì)胞。對(duì)人體來(lái)說(shuō),，腫瘤細(xì)胞可以表現(xiàn)出足夠的外源性,，有時(shí)能訓(xùn)練T細(xì)胞去攻擊它們,。CAR-T細(xì)胞是為T(mén)細(xì)胞裝載了一個(gè)可以靶向癌細(xì)胞抗原的受體，從而實(shí)現(xiàn)更強(qiáng)大的應(yīng)答。檢查點(diǎn)抑制劑是一類(lèi)解除T細(xì)胞抑制狀態(tài)的藥物,，也能激活T細(xì)胞攻擊腫瘤細(xì)胞,。

雙特異性抗體提供了利用T細(xì)胞的第3種方法。在20世紀(jì)80年代中期，研究人員開(kāi)始設(shè)計(jì)有兩個(gè)tips的抗體，一個(gè)與腫瘤細(xì)胞抗原結(jié)合，另一個(gè)與T細(xì)胞表面的CD3蛋白相匹配,。這個(gè)想法是直接將T細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞聯(lián)系起來(lái),，從而跳過(guò)了T細(xì)胞學(xué)習(xí)攻擊癌癥的必要步驟。1985年,，Nature雜志上的兩篇報(bào)道稱(chēng)這種雙特異性抗體可以破壞培養(yǎng)皿中的癌細(xì)胞并能縮小小鼠體內(nèi)的腫瘤,，這無(wú)疑激發(fā)了該領(lǐng)域的研究熱情。

圖片來(lái)源：Science/C. BICKEL

但當(dāng)雙特異性抗體從細(xì)胞和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物轉(zhuǎn)移到癌癥患者身上進(jìn)行測(cè)試時(shí),，這種興奮感就消失了,。在早期臨床試驗(yàn)中，盡管一種抗體顯示出縮小淋巴瘤的能力,，但研究人員不得不在得出最終結(jié)果前停止給藥，因?yàn)檫@些抗體的制造商已經(jīng)用完了藥物。雙特異性抗體類(lèi)藥物的生產(chǎn)在當(dāng)時(shí)很難,，為了獲得理想的雙特異性抗體,，科學(xué)家要在他們所獲得的多個(gè)版本的分子中進(jìn)行艱難的篩選,。

雙特異性抗體有時(shí)也會(huì)引發(fā)嚴(yán)重的副作用,，包括肝損傷和過(guò)度免疫反應(yīng),，其中白細(xì)胞會(huì)分泌大量有毒的細(xì)胞因子信號(hào),。這樣的細(xì)胞因子“風(fēng)暴”會(huì)導(dǎo)致發(fā)燒，嚴(yán)重時(shí)還會(huì)導(dǎo)致器官損傷（CAR-T細(xì)胞也會(huì)引起同樣的過(guò)度免疫反應(yīng)）,。

慕尼黑大學(xué)的兩位免疫學(xué)家Peter Kufer和Gert Riethmüller努力推進(jìn)了一個(gè)在許多同事看起來(lái)會(huì)失敗的想法：一種簡(jiǎn)化的雙特異性抗體,，其兩個(gè)tips由一種柔性肽而不是傳統(tǒng)的stem連接,。簡(jiǎn)化的設(shè)計(jì)使得抗體的制造更容易，但由于stem的缺失,，腎臟在2小時(shí)內(nèi)會(huì)將其從血液中清除,。在這種抗體的第一次臨床試驗(yàn)中，非霍奇金淋巴瘤患者必須戴上泵持續(xù)注入抗體,。盡管如此,，在由德國(guó)生物技術(shù)公司Riethmüller聯(lián)合發(fā)起、Micromet公司主導(dǎo)開(kāi)展的試驗(yàn)中,，7例淋巴瘤患者接受這種小劑量的雙抗藥物仍然全部都實(shí)現(xiàn)了腫瘤縮小,。Micromet的首席科學(xué)官Patrick Baeuerle對(duì)此表示驚奇，并將這種藥物稱(chēng)為雙特異性T細(xì)胞銜接器（bispecific T cell engager,，BiTE^?）。這項(xiàng)小型研究于2008年發(fā)表在Science雜志上,，引起了生物技術(shù)公司和學(xué)術(shù)界的濃厚興趣,。

“整個(gè)領(lǐng)域都意識(shí)到這是一件大事，我們希望參與其中,?！鄙锛夹g(shù)公司Xencor首席科學(xué)官John Desjarlais說(shuō)道。

大約在同一時(shí)間,，CAR-T療法開(kāi)始在一些白血病患者身上顯示出令人印象深刻的結(jié)果，這也提高了人們對(duì)其他更簡(jiǎn)單的免疫療法（如雙特異性抗體）的興趣,。像CAR-T細(xì)胞一樣,，被BiTE刺激的T細(xì)胞釋放出一種叫做顆粒酶和穿孔素的有毒分子，這些分子在腫瘤細(xì)胞上打孔,，使腫瘤細(xì)胞自毀,。

美國(guó)國(guó)家癌癥研究所癌癥治療評(píng)估項(xiàng)目的高級(jí)研究員Elad Sharon說(shuō)：“我認(rèn)為雙特異性抗體就像是‘現(xiàn)貨型’的CAR-T細(xì)胞”。

2009年,，第一種針對(duì)癌癥的雙特異性抗體在歐洲獲得批準(zhǔn),。它本來(lái)是用來(lái)清除一些癌癥患者體內(nèi)導(dǎo)致腹腔積液的惡性細(xì)胞,，但效果不太好，所以這種藥物只在市場(chǎng)上銷(xiāo)售了幾年,。安進(jìn)公司于2012年收購(gòu)了Micromet，基于后者BiTE^?平臺(tái)開(kāi)發(fā)的雙抗藥物Blincyto（blinatumomab）使晚期急性淋巴細(xì)胞白血病患者的生存時(shí)間增加了一倍,。雙抗領(lǐng)域的研究自此又恢復(fù)了勢(shì)頭。從2014年開(kāi)始,，F(xiàn)DA批準(zhǔn)該藥治療幾種成人和兒童疾病。安進(jìn)公司目前正在測(cè)試用于治療其他癌癥（包括骨髓瘤,、肺癌,、前列腺癌和腦癌）的BiTE藥物。

另一些公司則急于通過(guò)使用蛋白質(zhì)工程技術(shù)制造所需的雙特異性抗體來(lái)改進(jìn)BiTE,。一些公司已經(jīng)恢復(fù)了抗體的stem,，這樣蛋白質(zhì)在血液中停留的時(shí)間更長(zhǎng)，但經(jīng)過(guò)修改后,，其對(duì)肝臟的毒性也變得更小,。像Boland這樣的癌癥患者不再需要戴上裝有泵的藥包，現(xiàn)在他們可以每3周靜脈滴注一次這種藥物,。

科學(xué)家們還將腫瘤抗原結(jié)合位點(diǎn)的第二個(gè)拷貝添加到抗體的一個(gè)tip上（見(jiàn)上張圖）,。這種被稱(chēng)為“2+1”雙特異性抗體的特殊設(shè)計(jì)是為了使抗體對(duì)癌細(xì)胞更具選擇性，并且不太可能靶向攜帶少量癌抗原的健康細(xì)胞,。

為了降低引發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴的風(fēng)險(xiǎn),，研究人員還設(shè)計(jì)了一種雙特異性抗體，它可以捕捉一種叫做自然殺傷細(xì)胞（NK）的免疫細(xì)胞,，替代T細(xì)胞,。一些公司已經(jīng)開(kāi)始或正在準(zhǔn)備對(duì)這種與NK細(xì)胞表面蛋白CD16結(jié)合的抗體進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

賽諾菲公司癌癥免疫學(xué)主管Dmitri Wiederschain說(shuō)：“NK細(xì)胞如果被激活將是非常有效的腫瘤細(xì)胞殺手,，而且這種免疫細(xì)胞導(dǎo)致的細(xì)胞因子釋放會(huì)顯著減少,。”,。

這些新版本的雙特異性抗體現(xiàn)在更容易合成了,。生物化學(xué)家Christoph Rader說(shuō)：“抗體工程已經(jīng)很成熟了，使這些分子變得相當(dāng)有效是可能的”,。

根據(jù)抗體協(xié)會(huì)執(zhí)行主任Janice Reichert的統(tǒng)計(jì)，全超過(guò)60種針對(duì)癌癥的T細(xì)胞定向雙特異性抗體正在進(jìn)行早期或晚期臨床試驗(yàn),。據(jù)安進(jìn)公司去年報(bào)道,，在一些晚期前列腺癌患者身上，其BiTE顯示出了使腫瘤縮小的跡象,。

對(duì)于雙特異性抗體來(lái)說(shuō),，實(shí)體腫瘤是具有挑戰(zhàn)性的,，部分原因是實(shí)體腫瘤往往缺乏獨(dú)特的抗原讓抗體捕獲。許多腫瘤也被血管,、組織和免疫細(xì)胞包圍,，這形成了T細(xì)胞不易穿透的屏障。不過(guò),，紀(jì)念斯隆·凱特林癌癥中心的Nai-Kong Cheung說(shuō),，小鼠研究的結(jié)果表明，一些雙特異性抗體可以將T細(xì)胞帶入腫瘤,。他的實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)系統(tǒng)地調(diào)整了設(shè)計(jì)因素,，例如如何排列結(jié)合位點(diǎn)，以了解是什么優(yōu)化分子的效力,。

此外,，一些公司還希望用可以同時(shí)結(jié)合CD3以及T細(xì)胞表面另一個(gè)被稱(chēng)為“第二信號(hào)”蛋白（CD28）的雙特異性抗體來(lái)增強(qiáng)對(duì)實(shí)體腫瘤的攻擊。再生元高級(jí)副總裁Israel Lowy提到：“因?yàn)橐环N被設(shè)計(jì)用來(lái)結(jié)合CD28的抗體在2006英國(guó)臨床試驗(yàn)中使6名健康志愿者因細(xì)胞因子釋放綜合征病危,，多年來(lái)業(yè)界一直害怕觸碰稱(chēng)為CD28的蛋白質(zhì),。”

然而新研究表明，安全地利用CD28是有可能的,。去年在Nature Cancer雜志上,，賽諾菲的一個(gè)研究小組報(bào)告說(shuō)，一種與CD28,、CD3和癌癥抗原相匹配的三特異性抗體消滅了小鼠的骨髓瘤,。其他公司已經(jīng)通過(guò)制造兩種雙特異性分解了這個(gè)“任務(wù)”：一種靶向腫瘤抗原和CD28或另一種生長(zhǎng)信號(hào)受體；另一種結(jié)合腫瘤抗原和CD3,。

“我們希望這種共刺激的雙特異性抗體可以幫助我們?cè)趯?shí)體腫瘤中實(shí)現(xiàn)應(yīng)答”,，Lowy說(shuō)道。再生元在一月份的Science Translational Medicine雜志上報(bào)告稱(chēng)，這種兩種藥物的組合可以縮小小鼠卵巢腫瘤和減緩前列腺腫瘤的生長(zhǎng),。

下一代的雙特異性抗體是否會(huì)讓CAR-T療法黯然失色,？CAR-T療法先驅(qū)、賓夕法尼亞大學(xué)的Carl June對(duì)此持懷疑態(tài)度,。他指出,，許多接受過(guò)blinatumomab治療的白血病患者最終會(huì)復(fù)發(fā)，因?yàn)榘┘?xì)胞對(duì)這種藥物產(chǎn)生了抗藥性,，所以腫瘤學(xué)家主要把它作為一種“橋梁”,，直到病重的患者能夠得到干細(xì)胞移植或CAR-T細(xì)胞治療。June補(bǔ)充說(shuō),，雙特異性抗體在許多T細(xì)胞被清除或耗盡的癌癥患者中可能不起作用,，因?yàn)槭Ｏ掠糜诠舭┘?xì)胞的免疫細(xì)胞太少了。相比之下,，CAR-T療法通過(guò)在體外培養(yǎng)細(xì)胞來(lái)補(bǔ)充免疫系統(tǒng)，這是雙特異性抗體不可能做到的,。

Stephen Schuster在兩個(gè)研究領(lǐng)域都有所涉及,。他負(fù)責(zé)Boland的研究，并與June共同主導(dǎo)CAR-T療法試驗(yàn),。他指出,，雙特異性抗體仍在證明自己。安進(jìn)公司去年的一份報(bào)告顯示一些對(duì)blinatumab反應(yīng)良好的淋巴瘤患者在7年后仍然活著,，這表明他們可以長(zhǎng)期處于緩解期,。Schuster表示：“我相信，在未來(lái)的2到5年內(nèi),，雙特異性抗體針對(duì)包括實(shí)體瘤在內(nèi)的耐藥腫瘤的治療能力將有質(zhì)的飛躍”,。

Amy Boland的癌癥掃描顯示,，從她的雙特異性抗體治療開(kāi)始（左）到12周后（右）,，她的淋巴瘤腫瘤顯著消失。（圖片來(lái)源：Science/ PENN MEDICINE）

Stephen Schuster和其他癌癥研究者認(rèn)為CAR-T細(xì)胞,、檢查點(diǎn)抑制劑和雙特異性抗體是可以互換的,。“為什么不嘗試結(jié)合所有這些療法呢,？所有這些調(diào)控免疫系統(tǒng)治療癌癥的方法本質(zhì)上是異曲同工的”,，Schuster說(shuō)道。

他正在準(zhǔn)備一項(xiàng)試驗(yàn),，給病人提供CAR-T細(xì)胞,，然后是一種雙特異性藥物,。不過(guò),，加倍治療可能有風(fēng)險(xiǎn),。去年在這樣的一個(gè)試驗(yàn)中，兩名患者在出現(xiàn)細(xì)胞因子釋放綜合征后死亡,。

在與淋巴瘤的斗爭(zhēng)中，Boland親眼看到3個(gè)孩子長(zhǎng)大并上了大學(xué),，她對(duì)這一現(xiàn)狀表示滿意。她說(shuō)：“我希望能持續(xù)下去,，但如果不能,，我相信總會(huì)有更多的治療方法。不用擔(dān)心,，因?yàn)闆](méi)人知道接下來(lái)會(huì)發(fā)生什么,。”

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