研究背景

免疫代謝（Immunometabolism）是一個(gè)全新的領(lǐng)域,，主要研究免疫與代謝在生理及疾病過(guò)程中的相互影響，因?yàn)槿藗儾粩喟l(fā)現(xiàn)免疫系統(tǒng)以人們未知的方式與其他代謝功能密切相關(guān),。Nature reviews immunology 評(píng)論免疫代謝已成為轉(zhuǎn)化研究中最令人興奮的領(lǐng)域之一,。

炎性衰老（inflammaging）意為隨著年齡增長(zhǎng)而發(fā)展的慢性低度炎癥，這種慢性炎癥會(huì)對(duì)健康產(chǎn)生不利影響,，使得阿爾茨海默癥,、 II 型糖尿病和慢性心臟病的發(fā)展和惡化。

在人們的固有認(rèn)知中,，認(rèn)為 T 細(xì)胞是從免疫角度保護(hù)機(jī)體健康,。2020 年 5 月 21 日 Science 發(fā)表了一篇題為 T cells with dysfunctional mitochondria induce multimorbidity and premature senescence 的文章，指出 T 細(xì)胞還參與調(diào)控壽命,，當(dāng)其出現(xiàn)功能障礙時(shí)甚至?xí)苿?dòng)衰老進(jìn)程,。該研究發(fā)現(xiàn)當(dāng) T 細(xì)胞代謝衰竭會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞因子累積，造成的細(xì)胞因子風(fēng)暴會(huì)最終引起系統(tǒng)性衰老，并證明 NAD⁺ 前體可以在很大程度上恢復(fù)衰老表型,。

研究思路

1. 代謝水平異常的 T 細(xì)胞會(huì)引發(fā)多種與衰老相關(guān)的特征,，包括代謝，認(rèn)知,，生理和心血管方面的異常,，并最終導(dǎo)致小鼠過(guò)早死亡。

2. 引起上述現(xiàn)象的原因是 T 細(xì)胞代謝衰竭導(dǎo)致循環(huán)細(xì)胞因子累積,，類(lèi)似于衰老過(guò)程中出現(xiàn)的的慢性炎癥（「炎性衰老」）,。

3. 細(xì)胞因子累積造成的細(xì)胞因子風(fēng)暴即是系統(tǒng)性衰老誘導(dǎo)劑。

4. 用 NAD⁺ 前體或者阻斷 TNF-α 信號(hào)可部分恢復(fù) T 細(xì)胞代謝異常小鼠的早衰現(xiàn)象,。

研究結(jié)果

首先,，作者為了探究 T 細(xì)胞的變化是衰老的結(jié)果之一，還是造成衰老的原因,，使用了 Tfam^fl/fl Cd4^Cre 小鼠,。Tfam 是編碼線粒體轉(zhuǎn)錄因子 A（TFAM）的核基因，它可以穩(wěn)定 mtDNA 并啟動(dòng) mtDNA 復(fù)制,。缺乏 Tfam 的 T 細(xì)胞 mtDNA 含量急劇下降并且未能表達(dá)關(guān)鍵的電子傳輸鏈成分,，從而迫使 T 細(xì)胞以一種效率較低的糖酵解方式獲取能量。

2 個(gè)月大的 Tfam^fl/fl Cd4^Cre 小鼠的 T 細(xì)胞線粒體功能異常,， 炎癥加劇,；小鼠免疫功能不全，無(wú)法抵抗急性感染,。該小鼠成年后（七個(gè)月）,，則表現(xiàn)出過(guò)早的炎性衰老，其與炎癥相關(guān)的細(xì)胞因子 IL-6,，IFN-γ 和 TNF-α 的循環(huán)水平與 22 個(gè)月大的野生型小鼠相近甚至更高,。另外還出現(xiàn)早衰的外觀，壽命縮短為對(duì)照組的一半,，并出現(xiàn)貧血,、駝背、低體重,、皮下脂肪明顯變薄等等衰老相關(guān)表型,。

圖 1：T 細(xì)胞代謝水平異常小鼠與對(duì)照組小鼠外觀比較

圖片來(lái)源：Science

接下來(lái)，研究還詳細(xì)分析了小鼠在肌肉,，心血管和認(rèn)知能力方面的情況,。結(jié)果顯示，小鼠肌纖維直徑減小且骨骼肌強(qiáng)度降低（圖 2 上）,，類(lèi)似于人類(lèi)衰老時(shí)出現(xiàn)的肌少癥,，人的骨骼肌質(zhì)量和強(qiáng)度的進(jìn)行性和全身性喪失,。同時(shí)，小鼠白色脂肪組織含量減少且脂肪細(xì)胞變?。▓D 2 中），脂肪分解水平升高,，表明 T 細(xì)胞免疫代謝控制的喪失引起肌肉減少癥和脂肪分解,， 另外在心血管方面，Tfam^fl/fl Cd4^Cre 小鼠表現(xiàn)出心臟萎縮,、心臟舒張功能衰竭,、左心室松弛缺陷和年齡依賴性的主動(dòng)脈擴(kuò)張（圖 2 下）。嚴(yán)重的心血管異常加速了小鼠的過(guò)早死亡,。

圖 2 Tfam^fl/fl Cd4^Cre 小鼠在肌肉,、脂肪及心血管等方面出現(xiàn)異常表型

隨后，作者提出假設(shè)：Tfam^fl/fl Cd4^Cre 小鼠 T 細(xì)胞中的 1 型細(xì)胞因子風(fēng)暴是導(dǎo)致全身系統(tǒng)性衰老的原因,。于是,，作者用 TNF-α 抑制劑依那西普（etanercept）處理 Tfam^fl/fl Cd4^Cre 小鼠，結(jié)果提示阻斷 TNF-α 確實(shí)可預(yù)防系統(tǒng)性衰老以及肌肉,，心血管和認(rèn)知改變（圖 3）,。從 Tfam^fl/fl Cd4^Cre 小鼠骨髓（BM）移植到 T 細(xì)胞缺陷（Cd3e^-/-）小鼠可以重現(xiàn)在 Tfam^fl/fl Cd4^Cre 小鼠中觀察到的 1 型細(xì)胞因子風(fēng)暴和多個(gè)組織的衰老跡象， 證明了作者的猜測(cè),。

圖 3 TNF-α 抑制劑依那西普恢復(fù)小鼠在肌肉（H）,、

心血管方面（I&J）和認(rèn)知方面（K）的表型

而造成小鼠細(xì)胞因子風(fēng)暴的源頭是 T 細(xì)胞線粒體功能障礙，那么是否能從源頭進(jìn)行干預(yù)呢,？

已知在線粒體中,，NAD⁺ 的濃度對(duì)于其完成氧化代謝是非常重要的，而 Tfam^fl/fl Cd4^Cre 小鼠中確實(shí)發(fā)現(xiàn) NAD⁺/ NADH 比值低,。為了檢驗(yàn)補(bǔ)充 NAD⁺ 是否可以預(yù)防炎性衰老引起的組織損傷,，該研究 NAD⁺ 前體 煙酰胺核糖（NR ）處理。10 周后發(fā)現(xiàn),，NR 成功逆轉(zhuǎn)了小鼠骨骼肌和貧血癥狀,，心血管異常現(xiàn)象也得到恢復(fù),。NR 治療還可以增加實(shí)驗(yàn)組小鼠的身體活動(dòng)水平,，并阻止了組織衰老和炎癥（圖 4）。最后,，肝轉(zhuǎn)錄組的主成分分析顯示用 NR 處理的實(shí)驗(yàn)組小鼠接近對(duì)照組小鼠,。以上結(jié)果表明，NR 可以防止 Tfam^fl/fl Cd4^Cre 小鼠衰老相關(guān)的轉(zhuǎn)錄變化,。

圖 4 NR 處理后小鼠細(xì)胞因子水平顯著降至對(duì)照組水平

總結(jié)

隨著人們預(yù)期壽命的不斷延長(zhǎng),，研究人員一直持續(xù)關(guān)注衰老使對(duì)疾病易感性提高的常見(jiàn)分子途徑。

該研究表明，免疫系統(tǒng)的代謝變化會(huì)促進(jìn)其他組織中與年齡相關(guān)的退化,，從而導(dǎo)致多重病癥和過(guò)早死亡,。T 細(xì)胞代謝失調(diào)觸發(fā)的 1 型細(xì)胞因子風(fēng)暴是引起多個(gè)組織衰老的原因。NR 可以預(yù)防與持續(xù)發(fā)炎相關(guān)的組織損傷預(yù)防以及與衰老相關(guān)的多種表型,。

這項(xiàng)研究將免疫代謝與炎癥和衰老相結(jié)合,，并突顯了 NR 作為延緩衰老和治療衰老相關(guān)疾病靶標(biāo)的巨大潛力。

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