文/張洪濤 賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院 副教授

核心提要

1. 臨床試驗(yàn)中，新藥DS-8201使51%的胃癌患者出現(xiàn)客觀緩解,，腫瘤明顯縮小，且降低41%死亡風(fēng)險(xiǎn),，延長中位總生存,，或?qū)⒊蔀樘匦?/p>

2. 中國每年近50萬人死于胃癌，占全球總數(shù)一半以上,，DS-8201將改變中國胃癌病人治療現(xiàn)狀

3. DS-8201對(duì)HER2陽性的肺癌、結(jié)腸癌療效同樣“驚人”

4. DS-8201預(yù)計(jì)將成為下一個(gè)重磅HER2靶向治療武器,，預(yù)計(jì)FDA也將在六月底批準(zhǔn)其為治療癌癥的新藥

在剛剛結(jié)束的美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上，阿斯利康制藥公司發(fā)布了幾項(xiàng)有關(guān)一個(gè)抗癌新藥DS-8201的臨床試驗(yàn)結(jié)果,，其中胃癌的臨床研究爆出大冷門,，特別值得重視，這款抗體藥物除了在乳腺癌,、肺癌治療上有壓倒性優(yōu)勢(shì)之外,，又在胃癌治療上以51%客觀緩解率，以及降低了41%的死亡風(fēng)險(xiǎn),，成為胃癌治療方面的一匹黑馬。

預(yù)計(jì)FDA將根據(jù)這份結(jié)果,，在六月底左右批準(zhǔn)DS-8201為胃癌的治療新藥,。

胃癌臨床試驗(yàn)說了啥,，

51%的有效率，意味著什么,？

胃癌的這個(gè)臨床試驗(yàn)，是一個(gè)開放標(biāo)簽,、隨機(jī)分組的2期臨床試驗(yàn),，測(cè)試的是一個(gè)叫做DS-8201（Enhertu）的新藥,。總共有187名HER2陽性患者,，這些晚期患者之前都接受過一線以上的治療,，在治療后出現(xiàn)了復(fù)發(fā)或者病情進(jìn)展的狀況,，如今按照2:1的比例入組DS-8201組和化療組，分別接受兩種不同的治療。臨床試驗(yàn)的主要終點(diǎn)為客觀緩解率的改善,，次要終點(diǎn)為總生存,、緩解時(shí)間無進(jìn)展生存、安全性等等,。

作為主要終點(diǎn)指標(biāo)的客觀緩解率,，DS-8201組達(dá)到了51%,，說明有一半的患者，在治療后都出現(xiàn)了客觀緩解的狀況,，腫瘤有了明顯的縮小。相比之下,，化療對(duì)照組客觀緩解率只有14%?；熃M患者沒有人出現(xiàn)完全緩解,，但是在DS-8201治療組，有11%的人為完全緩解,，即腫瘤完全消失。

總生存是癌癥治療的金標(biāo)準(zhǔn),，該臨床試驗(yàn)比較低調(diào),，沒有將總生存作為主要終點(diǎn)指標(biāo),，但是實(shí)際結(jié)果應(yīng)該是大大超出預(yù)期，在總生存也看到了DS-8201的優(yōu)勢(shì)：治療組中位總生存為12.5個(gè)月,，對(duì)照化療組為8.4個(gè)月,，與化療相比，DS-8201將患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了41%,！

總生存曲線（來自文獻(xiàn)［1］）

從治療的效果來看,，DS-8201比化療的效果更好。從安全性來看,，DS-8201的副作用也要大一些 ,，主要表現(xiàn)在對(duì)中性粒細(xì)胞、血小板,、白細(xì)胞等細(xì)胞的副作用。這份研究的結(jié)果,，也同時(shí)發(fā)表在了《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上[1],。

中國近50萬人死于胃癌,，超全球胃癌死亡數(shù)一半以上

DS-8201將改變胃癌治療無新藥可用現(xiàn)狀

全世界的胃癌病例，主要出現(xiàn)在東亞,。 在歐美國家中，雖然100年前,，胃癌是最常見的癌癥,，但如今已成為比較少見的種類。

而胃癌的死亡,，又主要發(fā)生在中國。每年中國有近50萬人死于胃癌,，占一半左右的全球胃癌死亡數(shù)[2,3],。

而每五個(gè)晚期胃癌者，就有一個(gè)為HER2陽性,。 之前,，對(duì)于這些患者,，抗HER2抗體藥物曲妥珠單抗聯(lián)合化療，已經(jīng)成為一線治療藥物,。在靶向治療乳腺癌中，曲妥珠單抗大放異彩,，但是對(duì)于胃癌,，療效卻很有限。與化療相比,，赫賽汀單抗聯(lián)合化療只是把中位總生存從11.1個(gè)月提高到了13.8個(gè)月，而患者一旦對(duì)赫賽汀耐藥,，就沒有一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的治療方案,，只能輪流使用各種療效有限的化療。

DS-8201是新一代抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）,，直接將一個(gè)化療藥物（拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑deruxtecan）掛到抗HER2的抗體曲妥珠單抗上,。 因?yàn)橛辛诉@個(gè)外掛,，抗體可以將有細(xì)胞毒性的化療藥物直接快遞到癌細(xì)胞體內(nèi)，讓抗癌效果大增,。DS-8201已經(jīng)于去年年底獲得FDA加速/有條件批準(zhǔn),，用于治療已使用過≥2種抗HER2藥物治療的晚期HER2陽性乳腺癌患者。DS-8201的正式藥品名是Enhertu,，發(fā)音是“摁HER2”。摁是一個(gè)動(dòng)詞,，中文里是用手按或壓的意思,，有“把HER2用力按在地上摩擦”之意。

目前在ASCO上公布結(jié)果的DS-8201臨床研究,，雖然只是一個(gè)2期臨床，但是其意義不言而喻,。目前這個(gè)胃癌的臨床研究在亞洲進(jìn)行,，主要是日韓的患者，由于胃癌在歐美已經(jīng)是稀有癌癥,，無法開展大規(guī)模的治療性臨床試驗(yàn)，所以FDA非常有可能根據(jù)目前的結(jié)果,，直接將DS-8201批準(zhǔn)為胃癌藥物,，讓HER2陽性的晚期患者在二線以上使用,。

DS-8201對(duì)HER2陽性的肺癌、

結(jié)直腸癌治療結(jié)果都有“驚人之舉”

剛剛結(jié)束的2020年ASCO大會(huì),，還分別報(bào)道了DS-8201在肺癌,、結(jié)直腸癌的臨床研究進(jìn)展。

部分非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的患者,，攜帶有HER2突變。對(duì)已經(jīng)接受過一種或多種系統(tǒng)治療,，但出現(xiàn)疾病進(jìn)展的這類患者,，DS-8201的II期臨床試驗(yàn)（DESTINY-Lung01）結(jié)果表明，患者接受DS-8201單藥治療后可以達(dá)到61.9％的客觀緩解率（ ORR）,，中位無進(jìn)展生存期（PFS）為14.0個(gè)月。

不管對(duì)于男性還是女性,，肺癌都名列癌癥死亡率之首，約占全球所有癌癥死亡的五分之一,。80-85％的肺癌為非小細(xì)胞肺癌,，HER2突變約占非小細(xì)胞肺癌的2%～4%，目前尚無正式批準(zhǔn)用于治療HER2突變型非小細(xì)胞肺癌的藥物,。

在另外一項(xiàng)晚期結(jié)直腸癌的臨床試驗(yàn)中（DESTINY-CRC01），DS-8201也顯示出了很不錯(cuò)的結(jié)果,。這是一項(xiàng)II期,、開放標(biāo)簽,、多中心的臨床研究,，患者為HER2陽性/RAS野生型的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，進(jìn)行的是后線（≥3線）治療,。在HER高表達(dá)的患者中（HER2 IHC 3+或IHC 2+/FISH+)，DS-8201治療后的客觀緩解率為45.3%,，中位PFS為6.9個(gè)月,，其中有一名患者出現(xiàn)了完全緩解。

在該研究中,，患者之前即便是使用過其他的HER2靶向治療，仍然不影響獲益于DS-8201治療,，ORR仍有43.8%,。但是，如果是HER2低表達(dá)或者不表達(dá),，患者在接受DS-8201治療后,，都沒有任何治療效果,，沒有一例出現(xiàn)客觀緩解,。在治療過程中，有5名患者出現(xiàn)了間質(zhì)性肺?。↖LD）,，其中有2名患者因此死亡，所以安全性問題也值得重視,。

從這些臨床研究結(jié)果來看，DS-8201妥妥地將成為下一個(gè)重磅的HER2靶向治療武器,。 除了已經(jīng)獲得批準(zhǔn)的乳腺癌,，胃癌也將是DS-8201的一個(gè)重要適應(yīng)癥,。相對(duì)來說，肺癌和結(jié)腸癌的適用患者較少,，但是畢竟也有了一線希望,。

當(dāng)然，作為一個(gè)外掛了化療藥物的抗體,，也需要對(duì)DS-8201的安全性有所準(zhǔn)備，患者需要在治療中及時(shí)注意到相關(guān)的副作用,，避免不良事件發(fā)生,。

參考文獻(xiàn)：

1.Shitara, K., et al., Trastuzumab Deruxtecan in Previously TreatedHER2-Positive Gastric Cancer. New England Journal of Medicine, 2020.

2.Chen, W., et al., Cancer statistics in China, 2015. CACancer J Clin, 2016. 66(2): p.115-32.

3.Feng, R.-M., et al.,Current cancer situation in China: goodor bad news from the 2018 Global Cancer Statistics? CancerCommunications, 2019. 39(1): p. 22.