作為全球發(fā)病率最高的癌癥,，肺癌一直是各大藥企研發(fā)的重點(diǎn)。從早先的阿法替尼,、吉非替尼到現(xiàn)在的奧西替尼,、奧美替尼以及大熱的O藥、K藥,，可以發(fā)現(xiàn)這幾個(gè)藥物雖然都獲批肺癌這個(gè)適應(yīng)癥,，但是具體獲批的肺癌類型卻不同。那么,，作為有著"第一大癌癥"之稱的肺癌,，到底有哪些分類，治療藥物又有哪些呢,？今天,，筆者來(lái)全面解析一下。

肺癌的發(fā)病率

無(wú)論是海外還是中國(guó),，肺癌都是發(fā)病率最高的癌癥,，肺癌治療藥物也是各大藥企的研發(fā)重點(diǎn)。根據(jù)WHO統(tǒng)計(jì),，2018年全球預(yù)計(jì)有1810萬(wàn)腫瘤新發(fā)患者,，其中肺癌約209.4萬(wàn)，占比11.6%,。根據(jù)國(guó)家癌癥中心統(tǒng)計(jì),，2015年中國(guó)新發(fā)肺癌患者73.3萬(wàn)，且以2%-3%的年增長(zhǎng)率增加,，其中85%是非小細(xì)胞肺癌,，其中EGFR基因突變比例為28.20%，KRAS突變比例為6.00%,，ALK為5.60%,，ROS1為1.90%,。以此類推,，2019年ALK抑制劑的目標(biāo)人群約5萬(wàn)人,。

肺癌的分類

肺癌的分類是一個(gè)非常復(fù)雜的問(wèn)題 ，要具體定義某種肺癌到底是什么類型,，需要結(jié)合分型,、分期和分子這3個(gè)方面信息來(lái)了解。

分型主要描述肺癌細(xì)胞長(zhǎng)啥樣,。根據(jù)肺癌細(xì)胞在顯微鏡下的形態(tài)特點(diǎn),，可以初步分為兩種類型：小細(xì)胞肺癌（SCLC）和非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。這兩種類型肺癌的生長(zhǎng)特點(diǎn),、擴(kuò)散風(fēng)險(xiǎn)和治療方案均不相同,，所以首先要區(qū)分開(kāi)。

絕大多數(shù)肺癌是NSCLC,，約占85%,，NSCLC又能進(jìn)一步被分為三類,，分別是：腺癌,、鱗癌和大細(xì)胞癌,。其中腺癌是最主要的類型,，約占非小細(xì)胞肺癌中的50%,。

分期主要描述肺癌細(xì)胞擴(kuò)散程度,。在肺癌確診后，醫(yī)生用一系列檢查來(lái)判斷癌細(xì)胞是只在局部,，還是已經(jīng)擴(kuò)散到了淋巴結(jié)或身體其它器官,，以此來(lái)決定肺癌的分期。

NSCLC和SCLC在專業(yè)的分期系統(tǒng)稍有不同,，但為了交流方便,，最終都可以被匯總為0期,、I期,、II期、III期或者IV期,。I,、II、III期里有時(shí)還會(huì)分A和B,，比如IIA,、IIIB期等,。0期和I期預(yù)后最好，治愈率最高,，而IV期就是通常說(shuō)的晚期癌癥，說(shuō)明癌細(xì)胞已經(jīng)轉(zhuǎn)移到了其它組織或器官,。

分子就是基因分型,，肺癌根據(jù)基因突變類型主要分為EGFR突變、ALK突變和ROS1突變等,，不同基因突變類型適用的靶向藥物也不同,。

肺癌治療藥物的分類

目前靶向藥物主要針對(duì)NSCLC中的突變類型，因此這里只考慮NSCLC的靶向治療藥物,。其中,，按照肺癌分期來(lái)看，I,、II,、III期一般采用手術(shù)治療、化療,、放療等傳統(tǒng)方法,，IV期按照基因突變類型不同，可以分為不同的治療方法,。

中國(guó)肺癌發(fā)病人數(shù)（估算）及IV期治療方案

靶向治療和免疫治療藥物是肺癌兩大主流治療藥物,，其中靶向治療藥物又分為小分子、大分子,，小分子靶向治療藥物主要用于EGFR,、ALK突變等NSCLC的治療，大分子靶向治療藥物主要是指VEGF/VEGFR單抗,，免疫治療藥物是無(wú)明顯驅(qū)動(dòng)基因患者的較好選擇,，主要指PD-1/PD-L1。具體分類如下：

肺癌基因突變分型及治療方案

EGFR-TKI：三代奧希替尼躋身一線,，國(guó)產(chǎn)me-too奧美替尼即將上市

EGFR突變是肺癌發(fā)病率較高的基因突變類型,，目前國(guó)內(nèi)已陸續(xù)上市厄洛替尼、吉非替尼,、阿法替尼等一,、二代EGFR-TKI，針對(duì)EGFR-T790M的三代EGFR-TKI也已在國(guó)內(nèi)獲批,，用于一線治療,。

在FLAURA試驗(yàn)中，奧希替尼中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）達(dá)到18.9月,，遠(yuǎn)超吉非替尼/厄洛替尼組的10.2月,，躋身一線治療,，但奧希替尼一線耐藥后治療方案尚無(wú)解。

國(guó)內(nèi)獲批的EGFR突變靶向藥物

此外,，兩個(gè)國(guó)產(chǎn)三代EGFR-TKI,，艾森的艾維替尼以及豪森的奧美替尼已經(jīng)提交上市申請(qǐng)，其中奧美替尼是奧希替尼me-too類產(chǎn)品,，2019年4月提交上市申請(qǐng)且被納入優(yōu)先審評(píng),，有望快速獲批。從CDE公布的臨床試驗(yàn)看,，奧美替尼III期直接與吉非替尼"頭對(duì)頭",，沖刺一線用藥市場(chǎng)。艾力斯的艾氟替尼和貝達(dá)的BPI-7711也即將提交上市申請(qǐng),。

ALK-TKI：貝達(dá)恩莎替尼即將上市

ALK-TKI主要用于治療ALK陽(yáng)性突變的NSCLC,，目前全球也已經(jīng)上市了一、二和三代ALK-TKI,。

NCCN指南推薦ALK+NSCLC一線治療藥物首選阿來(lái)替尼

克唑替尼（2013年1月獲批）,、塞瑞替尼（2018年5月獲批）和阿來(lái)替尼（2018年8月獲批）在國(guó)內(nèi)上市。其中,，克唑替尼和阿來(lái)替尼用于ALK陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的治療,，塞瑞替尼用于此前接受過(guò)克唑替尼治療后進(jìn)展的或者對(duì)克唑替尼不耐受的ALK陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的治療。

恩莎替尼有望成為全球第4個(gè)二代ALK-TK,。恩莎替尼（英文名：Ensartinib,，代號(hào)：X-396）是貝達(dá)藥業(yè)和控股子公司Xcovery共同開(kāi)發(fā)的全新的擁有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的化合物，是一種新型強(qiáng)效,、高選擇性的第二代間變性淋巴瘤激酶（ALK）抑制劑,，貝達(dá)于2018年12月向NMPA提交恩莎替尼的上市申請(qǐng)，用于治療此前接受過(guò)克唑替尼治療后進(jìn)展的或者對(duì)克唑替尼不耐受的ALK陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者（恩莎替尼與ALK的結(jié)合力為克唑替尼的10倍,，對(duì)克唑替尼耐藥突變體有效）,。詳細(xì)信息請(qǐng)參閱筆者之前寫(xiě)的文章："貝達(dá)下一個(gè)"埃克替尼"來(lái)了!首個(gè)國(guó)產(chǎn)ALK肺癌靶向藥恩莎替尼上市申請(qǐng)獲優(yōu)先審評(píng)",。

VEGF/VEGFR單抗：貝伐珠強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)手,，安羅替尼一鳴驚人

貝伐珠單抗聯(lián)合化療、EGFR-TKI及PD-L1等用于治療NSCLC已獲FDA批準(zhǔn),，與ALK-TKI聯(lián)用也處于臨床試驗(yàn)階段,。中國(guó)區(qū)貝伐珠單抗專利2019年到期，齊魯,、信達(dá)生物均處于"已提交上市申請(qǐng)"狀態(tài),。

正大天晴安羅替尼三線治療晚期NSCLC，療效顯著,。

安羅替尼三線顯著提高總生存期（月）

PD-1/L1：國(guó)產(chǎn)PD-1強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合,，瞄準(zhǔn)一線治療

PD-1/L1主要針對(duì)無(wú)明顯驅(qū)動(dòng)基因的肺癌,。國(guó)產(chǎn)領(lǐng)先的5款PD-1均集中精力攻克已獲批的聯(lián)合化療一線治療EGFR/ALK-患者。

FDA批準(zhǔn)PD-1/L1多種肺癌適應(yīng)癥

PD-1聯(lián)用自家產(chǎn)品有望實(shí)現(xiàn)強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合,，如O藥聯(lián)合伊匹木+化療的"豪華套餐"已布局肺癌一/二線試驗(yàn),。卡瑞利珠聯(lián)合阿帕替尼治療KRAS+患者競(jìng)爭(zhēng)格局較好,，信達(dá)也聯(lián)合自家貝伐珠單抗生物類似藥治療TKI二線患者,。

國(guó)產(chǎn)PD-1瞄準(zhǔn)一線市場(chǎng)