遺傳性癌癥綜合征是指對某些癌癥具有遺傳易感性,，是由于一個或多個基因的致病性突變所致,。通常，這些遺傳性致病突變會導(dǎo)致同一個人或家族人群的多個器官發(fā)生癌癥,，且常常在年輕時發(fā)病,。2015 年美國婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會（ACOG）發(fā)布了《遺傳性癌癥綜合征及風(fēng)險評估》的委員會意見，并在 2019 年底進(jìn)行了更新,。該意見對那些導(dǎo)致乳腺癌,、卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險增高的主要遺傳性癌癥綜合征進(jìn)行了重點介紹,。 圖源：Obstetrics and Gynecology 官網(wǎng)大多數(shù)遺傳性癌癥綜合征是常染色體顯性遺傳。婦產(chǎn)科醫(yī)師經(jīng)常遇到的乳腺癌,、卵巢癌,、子宮內(nèi)膜癌和結(jié)腸癌，就有可能是某些遺傳性癌癥綜合征的一部分,。與女性癌癥最相關(guān)的遺傳性癌癥綜合征包括遺傳性乳腺癌卵巢癌（HBOC）綜合征,、林奇綜合征（Lynch syndrome）、Li-Fraumeni 綜合癥,、Cowden 綜合癥,、Peutz-Jegher 綜合癥和遺傳性彌漫性胃癌。醫(yī)師應(yīng)具備識別這些具有癌癥風(fēng)險患者的意識,，如應(yīng)立即將所有自己或一級親屬患有上皮性卵巢癌的女性轉(zhuǎn)診接受遺傳咨詢和檢測,，并評估所有患有子宮內(nèi)膜癌或結(jié)腸癌女性的遺傳性癌癥風(fēng)險。
遺傳性癌癥的風(fēng)險評估是確定可能罹患某些類型癌癥風(fēng)險增加的患者及家族的關(guān)鍵,。評估應(yīng)由婦產(chǎn)科醫(yī)生進(jìn)行,，并應(yīng)對評估進(jìn)行定期更新，以反映患者病史及家族史的變化,。評估包括對個人和家族史的采集（包括病理和影像學(xué)報告）,，以及對癌癥的其他醫(yī)學(xué)風(fēng)險因素的評價。病史采集是風(fēng)險評估的第一步,，也是極其重要的組成部分,。許多機(jī)構(gòu)都采用患者自填式表格來快速收集信息,。ACOG 第 478 號委員會意見《家族史作為一種風(fēng)險評估的工具》確立了收集家族史和構(gòu)建種族關(guān)系的一般概念,，患者和醫(yī)生均可獲得自填式表格的在線版本。篩查至少應(yīng)包括患者本人以及一級和二級親屬的癌癥史,，其中應(yīng)包括對原發(fā)癌癥類型,、癌癥發(fā)病年齡以及家族成員間血緣關(guān)系的描述。此外,，還應(yīng)評估患者的種族背景,，因其可能與遺傳性癌癥綜合的易感性有關(guān)（如德系猶太人中的 BRCA 突變）。在病史的篩查中,，需要特別注意的是,，某些個人或家族史的特征可能提示存在遺傳性癌癥綜合征。常見的特征性線索有：異常年輕的癌癥,，或小于 50 歲的乳腺癌,、卵巢癌或結(jié)腸癌。 同一個人患有幾種不同類型的癌,。 同一個人,，特別是在同一器官（如乳房或直腸）具有多個原發(fā)腫瘤,。 多個近親患有相同類型的癌癥（如母親、女兒和姐妹都有乳腺癌）,，尤其當(dāng)他們的血緣關(guān)系都在同一側(cè)時（母系或父系）,。 特定類型癌癥的少見表現(xiàn)（如男性乳腺癌）。 已知與遺傳性癌癥綜合征有關(guān)的特定良性疾病,，特別是皮膚生長或骨骼異常,。 成年人中出現(xiàn)提示遺傳性癌癥綜合征幾率很高的某些癌癥：①三陰乳腺癌（缺乏雌激素或孕激素受體的表達(dá)，以及缺乏 HER2 的過表達(dá)）（小于 60 歲者 30% 為 HBOC）,；②上皮性卵巢癌,、輸卵管癌或腹膜癌，尤其是漿液性癌（10%～15% 為 HBOC）,；③存在 DNA 錯配修復(fù)缺陷的結(jié)直腸癌（24% 為林奇綜合征）,。④存在 DNA 錯配修復(fù)缺陷的子宮內(nèi)膜癌（12% 為林奇綜合征）。
第一,，目前有很多直接面向消費者的商業(yè)性基因檢測的結(jié)果可能難以解讀,，因為陽性結(jié)果不等于臨床診斷，陰性結(jié)果也并不表明沒有疾病風(fēng)險,。結(jié)果的解讀必須根據(jù)檢測的原因以及包括家族史在內(nèi)的其他因素進(jìn)行綜合考慮,。第二，很多基于癌癥組織的基因檢測已被用于評估進(jìn)行靶向治療的潛能,。但是,，需要明確的是，腫瘤測序反映的是體細(xì)胞的基因情況,，而遺傳性癌癥綜合征的診斷需基于胚系的基因檢測結(jié)果,。如果風(fēng)險評估提示遺傳性癌癥綜合征的風(fēng)險增加，建議將患者轉(zhuǎn)診給癌癥遺傳學(xué)專家或具有遺傳學(xué)專業(yè)知識的醫(yī)療保健提供者,，以擴(kuò)大對其家族史采集,、風(fēng)險評估、教育和咨詢的范圍,，從而進(jìn)一步?jīng)Q定是否需要進(jìn)行基因檢測及個性化的癌癥篩查和/或降低風(fēng)險性措施,。下一代測序技術(shù)（NGS）可以進(jìn)行基因檢測，增加了發(fā)現(xiàn)意義未明突變的可能性,，同時也可檢測出與特定癌癥綜合征或家族性癌表型（或多表型）相關(guān)的多個基因中的致病性突變及疑似致病性突變,，因為通常導(dǎo)致家族性癌癥的原因可能不止一種綜合征。遺傳咨詢是一個評估癌癥風(fēng)險,，確定進(jìn)行基因檢測的合適患者,，審查檢測的局限性、風(fēng)險,、益處和范圍,，以及在患者接受咨詢后獲得知情同意的過程,。目前，是否進(jìn)行基因檢測是以個人史,、家族史及家譜分析為指導(dǎo)的,，某些情況下還要以基于包括癌癥病理報告、病歷和死亡證明在內(nèi)的風(fēng)險模型為指導(dǎo),。基因檢測后的咨詢也是遺傳咨詢的重要組成部分,，其主要用于討論基因檢查的原理及結(jié)果，明確其他癌癥的風(fēng)險,，確定教育的必要性,，以及對于需要進(jìn)一步治療者進(jìn)行及時轉(zhuǎn)診。此外,，基因檢測后的咨詢還應(yīng)討論其他家庭成員的癌癥風(fēng)險,，以及當(dāng)確定存在致病性突變時要對哪些人需要進(jìn)行級聯(lián)檢測給出明確建議。與女性癌癥最相關(guān)的遺傳性癌癥綜合征及其可能導(dǎo)致的癌癥見下表：HBOC 最常見的原因是常染色體顯性遺傳的 DNA 修復(fù)基因 BRCA1 和 BRCA2 之一的胚系致病性突變,。但是,，諸如 ATM，BRIP1,，CDH1,，CHEK2，NBN,，NF1,，PALB2，RAD51C,，RAD51D 等基因也與很多 HBOC 密切相關(guān),。其中，有些基因（CDH1,、CHEK2）可會提高乳腺癌的風(fēng)險,，但尚無足夠證據(jù)證明其會增加卵巢癌的風(fēng)險,。有些基因（BRIP1,、RAD51C、RAD51D）與卵巢癌的風(fēng)險增加有關(guān),，而不會增加乳腺癌的風(fēng)險,。盡管大多數(shù)乳腺癌和卵巢癌都是偶發(fā)性的，但是其中有 5%～15% 存在致病性 BRCA1 和 BRCA2 突變,。BRCA2 的致病性突變還與胰腺癌和黑色素瘤有關(guān),。在男性中，BRCA2 的致病性突變與乳腺癌和前列腺癌有關(guān),。因此,，遺傳咨詢時應(yīng)對患者父系和母系雙方的男女親屬都要進(jìn)行詳細(xì)的病史采集,。一般人群中攜帶 HBOC 相關(guān)基因的幾率約為 1/500，但是在德系猶太人群中為 1/40,。HBOC 與許多其他遺傳性癌癥綜合征一樣都具有不完全的外顯率（即并非每個基因突變者都會罹患癌癥）,。HBOC 的女性終生罹患乳腺癌的風(fēng)險為 65%～74%，卵巢癌的風(fēng)險為 39%～46%（BRCA1）或 12%～20%（BRCA2）,，因此建議進(jìn)行篩查和/或降低風(fēng)險性手術(shù),，以改善癌癥的發(fā)病率和死亡率。大約有 3%～5% 的子宮內(nèi)膜癌是由于遺傳原因引起的,，其中大多數(shù)是林奇綜合征,。林奇綜合征是一種高度外顯的常染色體顯性遺傳性癌癥綜合征，是由于 DNA 錯配修復(fù)基因（包括 MLH1,，MSH2,，MSH6，PMS2 和 EPCAM）的缺陷所致,。林奇綜合征占遺傳性子宮內(nèi)膜癌和結(jié)直腸癌的大多數(shù),，并且是遺傳性卵巢癌第二大常見原因（僅次于 HBOC）。其在人群中的患病率約為 1/3000 至 1/600,。林奇綜合征會增加結(jié)腸癌（52%～82%）,、子宮內(nèi)膜癌（25%～60%）和卵巢癌（4%～24%）的終生風(fēng)險。其他與林奇綜合征相關(guān)的腫瘤包括胃癌,、小腸癌,、肝膽癌、腎盂和輸尿管癌,、某些類型的乳腺癌,、某些腦腫瘤以及皮脂瘤。Li-Fraumeni 綜合征是一種罕見的常染色體顯性遺傳病,，伴有多種腫瘤風(fēng)險的增加,，如骨肉瘤、乳腺癌,、結(jié)腸癌,、腎上腺皮質(zhì)癌、白血病和淋巴瘤,，以及腦癌,。Li-Fraumeni 綜合征的確切患病情況尚不清楚。美國一項針對 Li-Fraumeni 綜合征患者的注冊資料表明,，有來自 64 個家庭的大約 400 人可能患有此病,。Li-Fraumeni 綜合征是由于抑癌基因 TP53 的胚系突變所致。實際上,，臨床診斷的 Li-Fraumeni 綜合征有超過 70% 的 TP53 基因存在可檢測到的突變,。Li-Fraumeni 綜合征具有很高的外顯性,，到 60 歲時患癌癥的風(fēng)險為 90%。當(dāng)患者診斷有 Li-Fraumeni 綜合征相關(guān)的惡性腫瘤（如軟組織肉瘤,、骨肉瘤,、絕經(jīng)前乳腺癌、腦腫瘤和腎上腺皮質(zhì)癌）,，尤其當(dāng)有多個家庭成員都罹患此類癌癥時,，應(yīng)將其轉(zhuǎn)診給癌癥遺傳學(xué)專家以進(jìn)一步進(jìn)行 Li-Fraumeni 綜合征的評估。Cowden 綜合征是一種常染色體顯性遺傳病,，由磷酸酶及張力蛋白（PTEN）基因的致病性突變引起,，該基因參與細(xì)胞周期的調(diào)控。該綜合征比較罕見,，人群患病率為二十萬分之一,。Cowden 綜合征是錯構(gòu)瘤綜合征之一，其特征是甲狀腺,、乳腺和子宮內(nèi)膜的良惡性腫瘤,。受影響的個體通常患有大頭畸形,。特征性的皮膚病變,，包括面部和黏膜的乳頭狀丘疹，幾乎總是在 30 歲時出現(xiàn),。Cowden 綜合征終生罹患乳腺癌（25%～50%）,、子宮內(nèi)膜癌（5%～10%）、結(jié)腸癌（9%）和甲狀腺癌的風(fēng)險很高,。Peutz-Jeghers 綜合征是一種常染色體顯性遺傳病,，是由絲氨酸/蘇氨酸激酶 11（STK11）基因突變引起，其特征是存在以下三個標(biāo)準(zhǔn)中的兩個：- 整個胃腸道中有兩個或多個錯構(gòu)瘤性息肉,；
- 口腔,、嘴唇、鼻子,、眼睛,、生殖器或手指的皮膚黏膜色素沉著；
Peutz-Jeghers 綜合征與罹患乳腺癌（終生風(fēng)險為 50%）,、卵巢性索間質(zhì)癌,、宮頸癌（尤其是腺癌）,、子宮內(nèi)膜癌、胰腺癌,、肺癌,、胃癌及結(jié)腸癌的風(fēng)險增加有關(guān),。遺傳性彌漫性胃癌的特點是彌漫性胃癌、小葉性乳腺癌和結(jié)直腸癌的風(fēng)險增加,，其是由于 CDH1 基因的致病性突變所致,。據(jù)報道，具有 CDH1 胚系突變的女性發(fā)生癌癥的終生風(fēng)險是 42%,。1 遺傳性癌癥的風(fēng)險評估是確定可能罹患某些類型癌癥風(fēng)險增加的患者及家族的關(guān)鍵,。評估應(yīng)由婦產(chǎn)科醫(yī)生進(jìn)行，并應(yīng)對評估進(jìn)行定期更新,，以反映患者病史及家族史的變化,。2 如果風(fēng)險評估提示遺傳性癌癥綜合征的風(fēng)險增加，建議將患者轉(zhuǎn)診給癌癥遺傳學(xué)專家或具有遺傳學(xué)專業(yè)知識的醫(yī)療保健提供者,。3 NGS多基因檢測增加了發(fā)現(xiàn)意義未知突變的可能性,，同時也可檢測出與特定癌癥綜合征或家族性癌表型（或多表型）相關(guān)的多個基因中的致病性突變及疑似致病性突變。
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