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隨著居民生活水平的提高,，生活方式與飲食習慣已發(fā)生了很大改變，痛風的發(fā)病率也越來越高,。數(shù)據(jù)顯示我國的痛風患病率在1%-3%之間,，呈逐年上升趨勢。 《中國高尿酸血癥相關(guān)疾病診療共識》中將血尿酸水平>420μmoL/L（7mg/dl）定義為高尿酸血癥（HUA）,。國內(nèi)高尿酸血癥患者的發(fā)病率已超過10%,，約有1.3億潛在人群，已成為我國第二大代謝類疾病,。其中男性患病概率約為女性的20倍,，城市發(fā)病率高于農(nóng)村，沿海地區(qū)高于內(nèi)陸,。尿酸排泄減少或生長增多所致的高尿酸血癥（HUA）是痛風的主要病因,。 目前主要的降尿酸包括別嘌醇、非布司他和苯溴馬隆三種,，目前的產(chǎn)品在療效和安全性上都存在一定的局限性,，因此對于更加高效安全的降尿酸藥仍然有迫切的需求。SHR4640能夠高選擇性地抑制URAT1,，且抑制活性高,，有望取得更好的療效與更低的副反應(yīng)。SHR4640是恒瑞自主研發(fā)的1.1類URAT1選擇性抑制劑,，主要用于治療痛風和高尿酸血癥,。 恒瑞SHR4640片屬于新一代URAT1的選擇性抑制劑，于2017年5月啟動國內(nèi)Ⅱ期臨床試驗,，初步結(jié)果顯示,，SHR4640單次給予20mg劑量，多次給予10mg劑量下耐受性良好,，沒有出現(xiàn)嚴重的不良事件,。連續(xù)7天給藥,，尿酸下降約20~55%。 2019-07-12恒瑞的SHR4640片進入了III期臨床,，是目前這一領(lǐng)域國內(nèi)研發(fā)進度最快的藥物,。 III期適應(yīng)癥為原發(fā)性痛風伴高尿酸癥，試驗計劃招募880名患者,，將與別嘌醇做頭對頭的比較,，試驗主要終點為治療12周時，最后兩次血清尿酸檢測均≤ 360 mol/L的受試者百分比,。 根據(jù)用藥時程：連續(xù)用藥共計9個月,，III期臨床2020年6月-7月會有結(jié)果。 III期臨床各參加醫(yī)院機構(gòu)信息： 序號 機構(gòu)名稱 主要研究者 國家 省（州） 城市 1 上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院 鮑春德 中國 上海 上海 2 復(fù)旦大學附屬中山醫(yī)院 姜林娣 中國 上海 上海 3 上海長海醫(yī)院 趙東寶 中國 上海 上海 4 上海市光華中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 楊曉凌 中國 上海 上海 5 上海長征醫(yī)院 徐滬濟 中國 上海 上海 6 中日友好醫(yī)院 盧昕 中國 北京 北京 7 中國人民解放軍總醫(yī)院 張江林 中國 北京 北京 8 首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院 趙義 中國 北京 北京 9 北京大學首鋼醫(yī)院 王寬婷 中國 北京 北京 10 首都醫(yī)科大學附屬北京潞河醫(yī)院 趙冬 中國 北京 北京 11 天津市第一中心醫(yī)院 戚務(wù)芳 中國 天津 天津 12 山東大學齊魯醫(yī)院 劉花香 中國 山東 濟南 13 青島市市立醫(yī)院 邢倩 中國 山東 青島 14 青島大學附屬醫(yī)院 李長貴 中國 山東 青島 15 河北省人民醫(yī)院 張風肖 中國 河北 石家莊 16 吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院 畢黎琦 中國 吉林 長春 17 吉林大學第一醫(yī)院 姜振宇 中國 吉林 長春 18 中國醫(yī)科大學附屬盛 張蓓茹 中國 遼寧 沈陽 19 中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 楊娉婷 中國 遼寧 沈陽 20 哈爾濱醫(yī)科大學附屬第四醫(yī)院 成志鋒 中國 黑龍江 哈爾濱 21 溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 朱小春 中國 浙江 溫州 22 中國科學院大學寧波華美醫(yī)院 羅群 中國 浙江 寧波 23 嘉興市第一醫(yī)院 王宏智 中國 浙江 嘉興 24 金華市中心醫(yī)院 杜紅衛(wèi) 中國 浙江 金華 25 安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 徐勝前 中國 安徽 合肥 26 蚌埠醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院 梅永君 中國 安徽 蚌埠 27 南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院 孫凌云 中國 江蘇 南京 28 江蘇省人民醫(yī)院 談文峰 中國 江蘇 南京 29 東南大學附屬中大醫(yī)院 王美美 中國 江蘇 南京 30 蘇州大學附屬第一醫(yī)院 武劍 中國 江蘇 蘇州 31 常州市第一人民醫(yī)院 吳敏 中國 江蘇 常州 32 泰州市人民醫(yī)院 吉恒東 中國 江蘇 泰州 33 蘇北人民醫(yī)院 魏華 中國 江蘇 揚州 34 南通大學附屬醫(yī)院 達展云 中國 江蘇 南通 35 廣東省人民醫(yī)院 張曉 中國 廣東 廣州 36 廣東省第二人民醫(yī)院 李天旺 中國 廣東 廣州 37 廣州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院 黃文輝 中國 廣東 廣州 38 廣州市第一人民醫(yī)院 蔡小燕 中國 廣東 廣州 39 中山大學附屬第三醫(yī)院 古潔若 中國 廣東 廣州 40 廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 趙鋮 中國 廣西 南寧 41 柳州市工人醫(yī)院 宋星慧 中國 廣西 柳州 42 廈門大學附屬第一醫(yī)院 石桂秀 中國 福建 廈門 43 海南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院 陳竑 中國 海南 ?？?/p> 44 海南省人民醫(yī)院 魏佳莉 中國 海南 ?？?/p> 45 郴州市第一人民醫(yī)院 廖湘平 中國 湖南 郴州 46 華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院 黃安斌 中國 湖北 武漢 47 江西省人民醫(yī)院 王友蓮 中國 江西 南昌 48 鄭州大學第一附屬醫(yī)院 劉升云 中國 河南 鄭州 49 鄭州市中心醫(yī)院 楊磊 中國 河南 鄭州 50 洛陽市中心醫(yī)院 翟小琳 中國 河南 洛陽 51 中國人民解放軍第一附屬醫(yī)院 吳振彪 中國 陜西 西安 52 重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院 劉東方 中國 重慶 重慶 53 中國人民解放軍陸軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院 鄒慶華 中國 重慶 重慶 54 重慶三峽中心醫(yī)院 劉維娟 中國 重慶 重慶 55 四川省人民醫(yī)院 龍武彬 中國 四川 成都 56 四川大學華西醫(yī)院 王忠明 中國 四川 成都 57 北京大學第一醫(yī)院 張卓莉 中國 北京 北京 58 內(nèi)蒙古醫(yī)科大學附屬醫(yī)院 趙建榮 中國 內(nèi)蒙古自治區(qū) 呼和浩特 59 福建醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院 周明宣 中國 福建 泉州 60 廣東藥科大學附屬第一醫(yī)院 王曉東 中國 廣東 廣州 61 華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院 董凌莉 中國 湖北 武漢 62 大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 杜建玲 中國 遼寧 大連 63 中南大學湘雅二醫(yī)院 凌光輝 中國 湖南 長沙 64 長治醫(yī)學院附屬和平醫(yī)院 公慧萍 中國 山西 長治 65 山西省人民醫(yī)院 李榮山 中國 山西 太原 66 山西醫(yī)科大學第二醫(yī)院 王曉霞 中國 山西 太原 67 河北醫(yī)科大學第三醫(yī)院 陳海英 中國 河北 石家莊 68 上海中醫(yī)藥大學附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 薛鸞 中國 上海 上海 69 萍鄉(xiāng)市人民醫(yī)院 胡建康 中國 江西 萍鄉(xiāng) 70 昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 徐健 中國 云南 昆明 71 哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 張志毅 中國 黑龍江 哈爾濱 72 浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院 李成江 中國 浙江 杭州 73 貴州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院 朱春玲 中國 貴州 貴陽 74 浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院 吳華香 中國 浙江 杭州 2020年5月15日恒瑞SHR4640片開啟在肝功能損害受試者中的藥代/藥效動力學和安全性研究（多中心、單劑量,、平行,、開放）的臨床研究： 恒瑞SHR4640片開啟臨床項目共9個,，至2020年5月15日共完成4個臨床項目,，有5個臨床項目正在進行中： 目前,，恒瑞醫(yī)藥SHR4640片是國內(nèi)研發(fā)進度最快的國產(chǎn)URAT1選擇性抑制劑痛風治療新藥,。除了SHR4640片之外，進入臨床階段的國內(nèi)同類產(chǎn)品還包括了益方生物的D-0120片,、上海瓔黎藥業(yè)的YL-90148片及成都海創(chuàng)藥業(yè)的HP501緩釋片,。 根據(jù)《中國痛風診療指南》2016版,，對于痛風的急性發(fā)作,，首選非甾體類抗炎藥，后線可選擇低劑量的秋水仙堿和糖皮質(zhì)激素,。對于急性痛風關(guān)節(jié)炎頻繁發(fā)作（>2次/年）,，有慢性痛風關(guān)節(jié)炎或痛風石的患者，推薦進行降尿酸治療,。 目前主要的降尿酸藥物存在其局限性 目前的降尿酸藥物可分為兩類,，一類為抑制尿酸合成藥物,，包括別嘌醇和非布司他，通過抑制黃嘌呤氧化酶的活性，減少尿酸的合成,，降低血尿酸水平,；另一類屬于促尿酸排泄藥，主要產(chǎn)品為苯溴馬隆,，通過抑制尿酸鹽轉(zhuǎn)運蛋白1（URAT1）,，抑制尿酸重吸收，促進尿酸排泄,，降低血尿酸水平,。 這三者也是《中國痛風診療指南》中推薦的一線降尿酸藥物 別嘌醇在1966年就被FDA批準，在臨床上降尿酸效果顯著,。但是別嘌醇可引起皮膚過敏反應(yīng)及肝腎功能損傷,，嚴重者可發(fā)生致死性剝脫性皮炎等超敏反應(yīng)綜合征。HLA-B*5801基因陽性和腎功能不全是別嘌醇發(fā)生不良反應(yīng)的危險因素,，尤其在中國漢族人群中,，HLA-B*5801基因陽性率為6％～8％，而白人僅為2％,。 因此在使用別嘌醇前,，應(yīng)該進行HLA-B*5801基因檢測，結(jié)果陽性的患者禁止使用,。此外,，也有超過50%的患者在使用別嘌醇后達不到降低血清尿酸 (sUA) 水平的目標。
非布司他為新一代黃嘌呤氧化酶（XO）抑制劑,，于2009年獲FDA批準上市,，并于2013進入中國市場。相較于別嘌醇,，非布司他不含嘌呤酸,，對XO具有更高活性，抑制作用時間較長,，降尿酸能力較別嘌醇強而持久,；同時別嘌醇對XO 之外的酶還會產(chǎn)生影響，不良反應(yīng)眾多,，而非布司他對XO的高度選擇性則降低了不良反應(yīng)的風險,。 FACT 研究和APEX證明了非布司他降低血尿酸的效果優(yōu)于別嘌醇,，且進一步CONFIRMS研究證明了，在輕,、中度腎功能不全（慢性腎臟病1～3 期）的患者中,，非布司他降尿酸的效果及安全性也優(yōu)于別嘌醇。 雖然非布司他在腎臟安全性上優(yōu)于別嘌醇,，但是臨床中非布司他也表現(xiàn)出會增加不良心血管CV 事件風險,，因此FDA在2017年11月發(fā)布了非布司他心臟相關(guān)性死亡風險警告。 2018年3月,，《新英格蘭》雜志上公布了非布司他CARES 研究的結(jié)果,，雖然在主要心血管事件（MACE）上達到了非劣性（HR=1.03，P=0.002）,，但是在心血管死亡風險上顯著高于別嘌醇（HR 1.34, p=0.03）,，全因死亡率也顯著提高（HR 1.22, p=0.04）。 FDA也因此給非布司他添加了增加使用者CV死亡及全因死亡率的黑框警告,，且建議非布司他在別嘌呤醇治療失敗或不耐受別嘌呤醇的患者中作為二線使用,，在服藥時應(yīng)監(jiān)測心肌梗死和腦卒中的癥狀和體征。
苯溴馬隆于1967年開始用于痛風降尿酸治療，是繼丙磺舒之后的第二個促進尿酸排泄的藥物,。苯溴馬隆通過抑制尿酸鹽轉(zhuǎn)運蛋白1（URAT1）,，促進尿酸的腎排泄，可以把血尿酸控制在飽和濃度以下,，從而減少尿酸鹽結(jié)晶沉積,，降低痛風的發(fā)作機率。 相較于別嘌醇和非布司他等黃嘌呤氧化酶抑制劑,，苯溴馬隆的作用機制更加合理,，因為只有20%患者存在尿酸生成過多，其余80%患者均有不同程度的腎臟排泄不足,。 在我國臺灣,，72%的痛風患者首選苯溴馬隆治療，中國痛風診療指南也將其為一線降酸藥物,，但在歐美痛風指南中僅被列為二線降酸藥物,。這主要是由于苯溴馬隆可能存在潛在的肝臟毒性。苯溴馬隆主要在肝臟代謝,，通過肝細胞進行轉(zhuǎn)化,，這有可能是其肝毒性的原因。 2003年苯溴馬隆曾因肝毒性退出歐洲市場,，但在2004年又在一些國家重新注冊,，F(xiàn)DA也未批準其上市,。在2004年，國家藥品監(jiān)督管理局也曾警示苯溴馬隆的肝損害風險,。
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