在非小細(xì)胞肺腺癌里,，EGFR基因的突變頻率非常高，尤其是亞裔非吸煙患者，可高達(dá)40%—60%,。EGFR是表皮生長因子受體（HER）家族成員之一,，廣泛分布于哺乳動物上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞,、膠質(zhì)細(xì)胞,、角質(zhì)細(xì)胞等細(xì)胞表面，EGFR信號通路對細(xì)胞的生長,、增殖和分化等生理過程發(fā)揮重要的作用,。然而當(dāng)EGFR發(fā)生突變時(shí)，導(dǎo)致EGFR信號通路的持續(xù)激活,，從而導(dǎo)致細(xì)胞異常增殖,。

中國NSCLC基因突變圖譜[1]

EGFR基因突變位點(diǎn)[2]

如上圖所示，EGFR基因的常見突變位點(diǎn)發(fā)生在18,、19,、20和21號外顯子上。

目前晚期初治NSCLC患者可以分為以下三類：（1）基因突變靶向治療患者；（2）PD-L1≥50%免疫治療群,；（3）靶向,、免疫均不受益的傳統(tǒng)放化療治療群。

靶向治療

吉非替尼,、厄洛替尼

Ⅲ期臨床研究（IPASS）：與傳統(tǒng)化療方案相比,，接受吉非替尼靶向治療的EGFR敏感突變晚期NSCLC患者的效果更優(yōu)（ORR：71.2% vs 47. 3%，中位PFS：9.6個(gè)月 vs 6.3個(gè)月,，中位OS：21.6個(gè)月 vs 21.9個(gè)月）,，毒副作用（如骨髓抑制）明顯減少。該研究將吉非替尼確定為EGFR突變NSCLC 患者的一線治療藥物,。IPASS的最新結(jié)果顯示,，無論EGFR突變狀態(tài)如何，兩組患者的總體生存率相似,。

Ⅲ期臨床研究（ENSURE）：厄洛替尼組及化療組的中位PFS分別為11. 0個(gè)月和5. 5個(gè)月,，中位OS分別為26.3個(gè)月和25.5個(gè)月，ORR分別為62.7%和33.6%,。

吉非替尼和厄洛替尼這兩種藥已被NCCN 指南推薦為攜帶EGFR敏感基因突變的晚期非鱗狀NSCLC 患者的一線治療,。

埃克替尼 –國產(chǎn)

隨機(jī),、雙盲,、平行對照臨床試驗(yàn)（ICOGEN）：表明埃克替尼在治療ⅢB/Ⅳ期NSCLC時(shí),，其療效與吉非替尼相似,，但其耐受性及安全性更優(yōu)于吉非替尼。之后的一項(xiàng)Ⅳ期試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了這一點(diǎn),。

Ⅲ期開放隨機(jī)臨床試驗(yàn)（CONVINCE）：比較了一線使用?？颂婺崤c傳統(tǒng)化療方案（“順鉑+培美曲塞”聯(lián)合培美曲塞維持治療）治療ⅢB/Ⅳ期EGFR敏感突變的NSCLC患者。結(jié)果表明?？颂婺峤M的中位PFS較化療組明顯延長（11.2個(gè)月vs 7.9個(gè)月）且前者安全性及耐受性明顯優(yōu)于后者,，但中位OS兩組并無顯著差異。

盡管第1代EGFR-TKIs在晚期NSCLC的治療中顯示出臨床療效,，但其中位OS與傳統(tǒng)化療相比并未顯示出明顯優(yōu)勢,，且易耐藥。

阿法替尼

Ⅲ期臨床試驗(yàn)（LUX-LUNG3、LUX-LUNG6）：均表明阿法替尼作為EGFR突變NSCLC腺癌患者的一線治療藥物,，與傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)化療相比,，中位PFS、ORR均有顯著改善,，但中位OS無顯著差異,。在最新的LUX-LUNG6 亞組分析中顯示，阿法替尼對EGFR 19del 突變患者的中位OS較化療組有顯著改善（中位OS：31.6個(gè)vs 16.3個(gè)月）,，但在L858R突變患者中無此差異,。

ⅡB期臨床試驗(yàn)（LUX-LUNG7）：比較了阿法替尼與吉非替尼在EGFR突變（19del、L858R）患者中的療效,，阿法替尼,、吉非替尼ORR（70% vs 56%），中位PFS（11.9個(gè)月vs 10.9個(gè)月）及治療失敗時(shí)間（TTF：13.7個(gè)月vs 11.5個(gè)月）的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,，但中位OS無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且19del 及L858R兩亞組之間的療效的差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,。但對于EGFR非經(jīng)典突變（如L861Q,、G719S等）患者，第1,、第3代EGFR-TKI 的療效并不理想,，而阿法替尼可顯著改善此類患者的生存獲益。

達(dá)克替尼

Ⅲ期頭對頭臨床試驗(yàn)（ARCHER 1050）：結(jié)果顯示,，達(dá)克替尼,、吉非替尼中位PFS（14.7個(gè)月vs 9.2個(gè)月），最新數(shù)據(jù)中位OS（34.1個(gè)月vs 26.8個(gè)月）,。達(dá)克替尼是第一個(gè)顯示出OS 有顯著改善的EGFR-TKI,，在最新的NCCN指南中，達(dá)克替尼已被視為EGFR突變晚期NSCLC患者的一線治療選擇,。

目前臨床上使用EGFR-TKIs 類藥物治療晚期NSCLC效果明顯,，但多數(shù)患者在治療后6-13個(gè)月后出現(xiàn)耐藥問題，表現(xiàn)為腫瘤進(jìn)展,，該現(xiàn)象被稱為“繼發(fā)性耐藥”,。第1、2代EGFR-TKI 耐藥機(jī)制中最常見的為20外顯子T790M 突變（40%-55%）,，第3代EGFR-TKIs專門針對T790M突變設(shè)計(jì)的藥物,。

奧希替尼

Ⅲ期臨床試驗(yàn)（AURA3）：奧希替尼和傳統(tǒng)化療方案應(yīng)用于T790M突變耐藥患者（既往接受EGFR-TKIs一線治療）的療效比較。研究結(jié)果顯示,，奧希替尼組,、化療組中位PFS（10.1個(gè)月vs 4.4個(gè)月），ORR（71% vs 31%），144例CNS轉(zhuǎn)移中位PFS（8.5個(gè)月vs 4.2個(gè)月）,，ADR（23% vs 47%）,。奧希替尼是目前唯一被美國食品與藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)用于EGFR-TKIs耐藥后伴有T790M突變患者治療的第3 代EGFR-TKIs。

Ⅲ期臨床試驗(yàn)（FLAURA）：對比了奧希替尼與第1代EGFR-TKIs（吉非替尼或厄洛替尼）一線用于EGFR 敏感突變晚期NSCLC患者的療效及安全性,。奧希替尼組,、第1代EGFR-TKIs組ORR相似（80%vs 76%），中位PFS（18.9個(gè)月vs 10..2個(gè)月）,，ADR（34% vs 45%）,。基于此,，最新NCCN指南推薦奧西替尼作為EGFR突變NSCLC患者的首選,。

腦轉(zhuǎn)移： AURA3亞組分析：奧希替尼、化療組CNS轉(zhuǎn)移中位PFS（11.7個(gè)月vs 5. 6個(gè)月）和ORR（70% vs 31%）,； FLAURA亞組分析：奧希替尼組的中位PFS（未達(dá)到vs 13. 9個(gè)月）和ORR（66%vs 43%）均顯著優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療組,。因此對于合并CNS轉(zhuǎn)移的EGFR突變晚期NSCLC 患者，奧希替尼是目前最佳的選擇,。

艾維替尼—國產(chǎn)

主要針對EGFR T790M 突變的NSCLC,。最新的I/Ⅱ期研究公布的結(jié)果顯示，300 mg bid（每日2 次）為推薦量,，此劑量的緩解率為52%,，疾病控制率更是高達(dá)90%，副作用也較小,，足以與奧希替尼相媲美,。但其血腦屏障的穿透率遠(yuǎn)低于奧希替尼。

艾氟替尼—國產(chǎn)

同樣是針對EGFR T790M 突變的NSCLC,，可以通過血腦屏障,，且展現(xiàn)出良好的安全性。

I 期臨床試驗(yàn)：招募的12 例患者中,，7例靶病灶縮小比例大于30%,，4例穩(wěn)定不進(jìn)展，控制率高達(dá)91%,。其劑量從20mg遞增至160 mg未觀察到劑量限制毒性（DLT）,。評價(jià)該藥的有效性和安全性的多中心、單臂的ⅡB 期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中,。

第1/2代EGFR-TKI獲得性耐藥的基因表現(xiàn)

這些突變可以和T790M 突變共存，有研究發(fā)現(xiàn)46%左右的患者存在兩種或以上的耐藥機(jī)制,。T790M 突變陰性的患者可以直接選用含鉑雙藥化療或根據(jù)現(xiàn)有臨床研究對其他靶點(diǎn)行針對治療,。IMPRESS研究,，繼續(xù)使用EGFR-TKI藥物聯(lián)合化療并不能改善患者生存結(jié)果，甚至有不利影響,，耐藥后應(yīng)盡快停止原有EGFR-TKI 藥物,。

奧希替尼

艾維替尼耐藥圖譜[3]

傳統(tǒng)化療并不推薦作為EGFR敏感突變晚期NSCLC患者的首選方案。但是,，對于攜帶EGFR 20外顯子插入突變的患者,，因其對EGFR-TKIs 類藥物反應(yīng)欠佳，化療可作為一線治療方案,。

一項(xiàng)Meta分析：顯示在INTACT,、TRIBUTE等研究中，吉非替尼或者厄洛替尼聯(lián)合化療與單獨(dú)化療相比,，中位PFS更長,，但OS 無顯著差異。

臨床試驗(yàn)（NEJ009）：ASCO2018年會上公布的結(jié)果顯示,，吉非替尼聯(lián)合化療（培美曲塞+卡鉑）組,、吉非替尼組中位PFS（20.9個(gè)月vs1.2個(gè)月）和中位OS（52. 2個(gè)月vs38.8個(gè)月）。

最新NCCN指南推薦無驅(qū)動基因突變NSCLC患者一線標(biāo)準(zhǔn)治療為含鉑雙藥化療聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐珠單抗（單靶點(diǎn)抗血管內(nèi)皮生長因子抑制劑）。

Ⅱ期臨床試驗(yàn)（JO25567）：厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗組,、厄洛替尼組中位PFS （16. 0個(gè)月vs  9. 7個(gè)月）,，OS （47.0 個(gè)月vs 47.4 個(gè)月），聯(lián)合組耐受性良好,。

Ⅲ期臨床試驗(yàn)（NEJ026）：JO25567的后續(xù)研究,，ASCO2018年會公布結(jié)果顯示，聯(lián)合組,、厄洛替尼組中位PFS 16.9 VS13.3個(gè)月,，無論ex19del 突變還是21L858R突變均可獲益。

最新的NCCN指南并不推薦將單用免疫治療作為EGFR突變晚期NSCLC患者的一線或二線治療,。

著名臨床試驗(yàn)（KEYNOTE-024）：Pembrolizumab VS 傳統(tǒng)含鉑雙藥化療方案PFS,、OS及ORR均顯著改善，且不良反應(yīng)發(fā)生率低,。但該研究有意排除了EGFR突變患者,，因此試驗(yàn)數(shù)據(jù)并不適用于該人群。

臨床試驗(yàn)（Impower150）：無論患者PD-L1狀態(tài),、有無EGFR或ALK基因改變,，觀察組（Atezolizumab、卡鉑,、紫杉醇,、貝伐珠單抗）較對照組（無Atezolizumab）中位PFS、OS均顯著改善,。該研究納入的EGFR突變患者樣本量雖小,，但免疫療法聯(lián)合其他治療方法應(yīng)用于EGFR突變患者的潛力初現(xiàn)。

近期《腫瘤學(xué)年鑒》刊登了美國4家美國癌癥研究中心（紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心,、耶魯癌癥中心,、戴衛(wèi)格芬醫(yī)學(xué)學(xué)院和丹娜法伯癌癥研究所）的一項(xiàng)回顧性研究，關(guān)于不同EGFR突變亞型NSCLC接受免疫治療的療效差異,。該研究入組了171例接受免疫治療（PD-1抑制劑,、PD-L1抑制劑、和/或CTLA-4抑制劑）的EGFR突變非小細(xì)胞肺癌患者,，結(jié)果顯示（1）對于不同EGFR突變亞型,，EGFRL861Q突變患者接受免疫治療的療效最差，EGFR G719突變患者接受免疫治療的療效最好,，而EGFR 19缺失突變患者的總有效率顯著低于L858R突變患者,。（2）吸煙史與總有效率成正相關(guān)，PD-L1表達(dá)是否陽性與總有效率無顯著相關(guān)性,，PD-L1表達(dá)與吸煙史無關(guān),。（3）T790M狀態(tài)與總有效率無顯著相關(guān)性,。另外一項(xiàng)關(guān)于EGFR突變亞型與腫瘤突變負(fù)荷（TMB）的相關(guān)性研究中，發(fā)現(xiàn)EGFR突變患者的TMB普遍偏低,，G719突變>L858R突變>19缺失突變,，所有EGFR突變亞型的TMB中位值都低于10Muts/Mb，而TMB與吸煙史無顯著相關(guān)性,。

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