近期一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn),，深部CMBs的負(fù)荷隨腔隙性梗死的嚴(yán)重程度加重而顯著增加，可能由于深部CMBs和腔隙性梗死均與高血壓相關(guān)。Jeon等發(fā)現(xiàn)急性腦梗死患者早期即可迅速新發(fā)CMBs,，發(fā)病一周內(nèi)新CMBs的發(fā)生率為12.7%,，控制血壓可能有助于預(yù)防CMBs的發(fā)生發(fā)展。

既往研究顯示,，在無腦血管病史的人群,，CMBs能使未來卒中風(fēng)險(xiǎn)增加2倍，CMBs也是TIA后早期卒中復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,。近期發(fā)生缺血性卒中或TIA的患者,，隨著CMBs負(fù)荷的增加，ICH的相對(duì)危險(xiǎn)度比缺血性卒中的上升幅度更大,。然而即使在合并>2 0個(gè)CMBs的患者,，后續(xù)發(fā)生缺血性卒中的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)仍顯著高于ICH。但也有相反的證據(jù)表明,，CMBs的負(fù)荷和位置與缺血性卒中的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)。

在不同人種的缺血性卒中及TIA患者中,，CMBs可能具有不同的預(yù)后意義,。合并CMBs的亞洲患者主要表現(xiàn)為ICH風(fēng)險(xiǎn)升高，缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)增高不明顯,；而歐洲患者缺血性卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著增高,，ICH風(fēng)險(xiǎn)僅有輕微升高趨勢(shì)。

近期Wei等發(fā)現(xiàn)存在一種腦小血管病標(biāo)志物與缺血性卒中后出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān),，而同時(shí)存在兩種及以上腦小血管病標(biāo)志物是抗出血轉(zhuǎn)化的保護(hù)因子,，其中CMBs似乎加速出血轉(zhuǎn)化的發(fā)展，而其他腦小血管病標(biāo)志物則可能削弱CMBs的作用,，這可能是不同標(biāo)志物同時(shí)存在時(shí)產(chǎn)生了類似于缺血預(yù)處理的神經(jīng)保護(hù)作用所致,。這些發(fā)現(xiàn)表明，腦小血管病在卒中發(fā)生,、發(fā)展中起著復(fù)雜的作用,，需要進(jìn)一步研究以闡明其潛在的機(jī)制。

2  腦微出血與原發(fā)性腦出血的相關(guān)性

CMBs在原發(fā)性ICH患者中的患病率高達(dá)50%～80%,。多數(shù)首發(fā)或再發(fā)ICH的出血部位與基線CMBs部位一致,，尤其深部ICH的對(duì)應(yīng)率高于腦葉ICH，提示CMBs和ICH可能存在相似的病理生理機(jī)制,，CMBs的部位可能預(yù)示未來ICH的部位,。

越來越多的研究顯示CMBs，尤其是腦葉CMBs,，能增加ICH風(fēng)險(xiǎn),，且兩者之間存在劑量-效應(yīng)關(guān)系。Debette等發(fā)現(xiàn)，合并CMBs的人群未來發(fā)生ICH的風(fēng)險(xiǎn)是無CMBs人群的3.82倍,。一項(xiàng)隨訪研究顯示,，在非腦葉出血患者中，CMBs發(fā)生率與腔隙性梗死的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有關(guān),；在腦葉出血患者中,，CMBs則與ICH發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。在鹿特丹掃描研究中,，深部或混合型CMBs后續(xù)發(fā)生卒中的風(fēng)險(xiǎn)最高,，分別使ICH和缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)增加3倍和6倍，而腦葉型CMBs僅增加ICH風(fēng)險(xiǎn),。

然而也有研究報(bào)道基線期和進(jìn)展期CMBs的負(fù)荷與未來ICH風(fēng)險(xiǎn)無相關(guān)性,。來自多個(gè)隊(duì)列的新證據(jù)表明，當(dāng)校正另一種ICH相關(guān)因素——皮質(zhì)淺表鐵質(zhì)沉積后,，腦葉CMBs不再與未來ICH風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān),。這提示前者可能部分混淆了之前報(bào)道的CMBs與ICH發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系。

血腫體積是影響原發(fā)性ICH結(jié)局的重要因素之一,，血腫擴(kuò)大強(qiáng)烈提示預(yù)后不良,。CMBs在血腫體積和擴(kuò)大中的作用尚未明確。既往多數(shù)研究認(rèn)為,，嚴(yán)重的CMBs是血管壁脆弱的標(biāo)志,，并可能影響繼發(fā)破裂的級(jí)聯(lián)，增加ICH后持續(xù)出血的風(fēng)險(xiǎn),。Martí-Fàbregas等發(fā)現(xiàn)高負(fù)荷（>10個(gè)）CMBs與ICH患者血腫擴(kuò)大風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān),。然而近年來多項(xiàng)研究顯示，CMBs并未加劇,、甚至限制了血腫擴(kuò)大,。Boulouis等發(fā)現(xiàn)CMBs缺如與較大腦葉ICH和深部ICH均相關(guān)，其中與腦葉ICH血腫擴(kuò)大的頻繁發(fā)生獨(dú)立相關(guān),。高負(fù)荷CMBs所致的血管壁增厚可能有助于抵抗血腫擴(kuò)大過程中由血腫周邊機(jī)械剪切力引起的二次血管破裂,，限制了血腫的擴(kuò)大。

3.1 靜脈溶栓 

靜脈溶栓是急性缺血性卒中的標(biāo)準(zhǔn)治療,。癥狀性出血轉(zhuǎn)化是急性缺血性卒中接受靜脈溶栓最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一,，6%～10%的患者在接受靜脈溶栓治療后發(fā)生癥狀性出血轉(zhuǎn)化。預(yù)測(cè)缺血性卒中患者在靜脈溶栓治療后發(fā)生ICH及缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)對(duì)提高治療的有效性和安全性具有重要意義,。

Kdwell等研究發(fā)現(xiàn),，80%出血轉(zhuǎn)化發(fā)生在原先急性缺血區(qū)，然而有少數(shù)與基線CMBs部位一致,，遠(yuǎn)離急性缺血區(qū)域,，提示雖然大多數(shù)溶栓治療后的出血轉(zhuǎn)化病例可能是由急性損傷組織的再灌注損傷所致，但也有少數(shù)病例,，特別是那些合并CMBs位于遠(yuǎn)離急性缺血區(qū)域的患者,，可能與先前存在的CMBs有關(guān)。

Braemswig等研究發(fā)現(xiàn),，1.8%的患者在溶栓后發(fā)生遠(yuǎn)端ICH,，有新CMBs的患者較無CMBs的患者更常見，71%的溶栓后遠(yuǎn)端ICH呈嚴(yán)格的腦葉分布,。與其他ICH類型相比,，CMBs與遠(yuǎn)端ICH風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性更強(qiáng)。

CMBs是否增加溶栓后出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)及相應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)是否與溶栓獲益相抵,，是目前臨床研究關(guān)注的熱點(diǎn)問題。由于納入研究人群及影像學(xué)技術(shù)等差異,，目前尚無一致結(jié)論,。多項(xiàng)薈萃分析顯示，合并CMBs的缺血性卒中患者發(fā)生ICH是無CMBs的患者的1.4～2.9倍,，CMBs與溶栓后3～6個(gè)月功能預(yù)后不良相關(guān)?，F(xiàn)有研究表明，CMBs的負(fù)荷可能是決定溶栓患者能否獲益的重要因素,。Soo等對(duì)908例中國急性缺血性卒中患者隨訪發(fā)現(xiàn),，在CMBs≥5個(gè)的患者中，ICH的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和死亡率似乎超過了溶栓治療帶來的益處,。

近期Wilson等進(jìn)行的一項(xiàng)對(duì)隊(duì)列研究的匯總分析表明,，近期發(fā)生缺血性卒中或TIA的患者，不論CMBs的數(shù)量,、分布以及所接受的抗栓治療的類型如何,，后續(xù)發(fā)生缺血性卒中的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)均顯著高于ICH。該發(fā)現(xiàn)提示CMBs在神經(jīng)影像上的存在,、分布方式和負(fù)荷可能對(duì)改變卒中二級(jí)預(yù)防的既定凈效益沒有明顯影響,，不應(yīng)成為選擇合適抗栓治療的決定因素,。然而，與這些積極關(guān)聯(lián)相反,，

近期兩項(xiàng)薈萃分析顯示,，CMBs并不增加靜脈溶栓后早期繼發(fā)ICH的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于需要溶栓的患者,，由CMBs引起的ICH升高的風(fēng)險(xiǎn)可能可以忽略不計(jì),，且不會(huì)超過溶栓治療的益處。

2019年美國新版急性缺血性卒中早期管理指南建議：對(duì)于合并少量（1～10個(gè)）CMBs患者,，靜脈溶栓是合理的,；而對(duì)于合并高負(fù)荷（>10個(gè)）CMBs患者，靜脈溶栓治療獲益無法確定,，因此對(duì)于此類患者溶栓時(shí)需慎重權(quán)衡,。然而，此安全閾值存在一定局限性,。

首先,，CMBs在病程中可能是在不斷迅速進(jìn)展的；其次,，CMBs的檢出取決于影像學(xué)序列參數(shù)和場(chǎng)強(qiáng)等因素,，較高的場(chǎng)強(qiáng)和高敏感序列的使用能顯著提升CMBs檢出率，因此不同影像學(xué)技術(shù)存在不同的安全閾值,，需要對(duì)不同序列進(jìn)行比對(duì)以得出更確切的數(shù)據(jù),；另外，不同分布的CMBs對(duì)ICH和靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化作用存在差異以及西方人和東方人之間存在異質(zhì)性,，需要進(jìn)一步的標(biāo)準(zhǔn)化研究指導(dǎo)臨床決策,。

3.2 抗血小板治療 

抗血小板藥物是否增加CMBs風(fēng)險(xiǎn)目前仍存在爭議。Liu等研究發(fā)現(xiàn),，在卒中患者中,，抗血小板藥物增加CMBs的風(fēng)險(xiǎn)，而對(duì)于無腦血管病史的人群,，抗血小板藥物并不增加CMBs風(fēng)險(xiǎn),。近期的一項(xiàng)薈萃分析顯示，抗血小板藥物的使用僅與腦葉型CMBs風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān),，而與深部或幕下型CMBs風(fēng)險(xiǎn)增加無關(guān),。

CMBs增加抗血小板治療患者ICH風(fēng)險(xiǎn)，且增加的風(fēng)險(xiǎn)與CMBs負(fù)荷呈正相關(guān),。近期Lau等對(duì)使用抗血小板藥物預(yù)防卒中的白種人和中國患者的隨訪研究的兩項(xiàng)回顧分析發(fā)現(xiàn),，在隨訪第一年，即使合并≥5個(gè)CMBs的患者,，出現(xiàn)缺血性卒中復(fù)發(fā)和冠心病的風(fēng)險(xiǎn)高于ICH和外周出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（11.6% vs 3.9%）,。但該比率隨著時(shí)間的推移而變化,，一年以后，在合并<5個(gè)CMBs的患者,，前者事件發(fā)生率仍高于后者（10.8% vs 2.4%）,；而在合并≥5個(gè)CMBs的患者，兩者發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)大致相等（11.2%vs 12.0%）,。

此外,，合并CMBs的患者再發(fā)的缺血性卒中多為非致殘性，而發(fā)生的ICH多為致殘性和致命性,。一項(xiàng)研究人群主要為白種人的重啟或停止抗血栓藥物隨機(jī)試驗(yàn)（Restart or Stop Antithrombotics Randomised Trial,，RESTART）的亞組分析顯示，無論CMBs負(fù)荷,、分布如何,，抗血小板治療沒有額外增加，甚至進(jìn)一步減少了ICH發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),。因此,，對(duì)于合并≥5個(gè)CMBs的新發(fā)急性缺血性卒中患者，無論白種人還是中國人,，發(fā)病首年使用抗血小板藥物可能是安全有益的,，而在發(fā)病1年后，尤其對(duì)于中國患者,，使用抗血小板藥物時(shí)需謹(jǐn)慎權(quán)衡,。Kim等發(fā)現(xiàn)，在合并高負(fù)荷CMBs的腦梗死患者中,，服用西洛他唑較阿司匹林,，發(fā)生ICH和主要心血管事件的比例更低，可能是該類患者更優(yōu)的選擇,。

3.3 抗凝治療 

合并心房顫動(dòng)的缺血性卒中患者30%存在CMBs，因此深入了解CMBs對(duì)抗凝治療的影響對(duì)于優(yōu)化防治策略至關(guān)重要,。長期口服抗凝藥是心房顫動(dòng)患者預(yù)防缺血性卒中的一線治療方式,，癥狀性出血轉(zhuǎn)化是其主要并發(fā)癥之一，年發(fā)生率約0.8%,?？v向研究顯示，華法林增加患者新發(fā)CMBs的風(fēng)險(xiǎn),，且與嚴(yán)格的腦葉CMBs相關(guān)性更高,。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，CMBs是接受華法林治療的心源性卒中患者后續(xù)ICH風(fēng)險(xiǎn)增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,，而與缺血性卒中的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)無關(guān),。合并CMBs的心源性卒中患者,，發(fā)生ICH的風(fēng)險(xiǎn)是無CMBs患者的2.7～4倍，華法林相關(guān)性ICH風(fēng)險(xiǎn)與基線CMBs數(shù)量呈正相關(guān),。

一項(xiàng)納入290例接受華法林治療的中國心房顫動(dòng)患者的研究顯示,，ICH風(fēng)險(xiǎn)在合并0～4個(gè)CMBs的患者中低于缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)，但在合并≥5個(gè)CMBs患者中卻超過了缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn),，CMBs可能用作預(yù)測(cè)未來ICH風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo),，以識(shí)別高危人群并指導(dǎo)抗凝劑的使用。

近年來非維生素K 拮抗劑類口服抗凝劑（non-v it ami n K a nt agon i s t or a lanticoagulants,，NOACs）在臨床上的應(yīng)用愈加廣泛,，多項(xiàng)研究顯示NOACs并不增加CMBs風(fēng)險(xiǎn)，即使在出血風(fēng)險(xiǎn)較高的亞洲人群,。目前關(guān)于NOACs相較于華法林所降低的ICH風(fēng)險(xiǎn)能否擴(kuò)展到合并CMBs的患者的研究資料仍十分有限,，現(xiàn)有研究顯示抗凝劑的種類與后續(xù)發(fā)生ICH的風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)。未來需要更多研究來闡明不同抗凝劑對(duì)CMBs患者預(yù)后的影響,。

4 展望

C M B s 與卒中的發(fā)生,、發(fā)展關(guān)系密切。CMBs不僅是潛在腦小血管病變的標(biāo)志,，還可能是未來卒中的前奏,，其數(shù)目和部位對(duì)卒中患者未來發(fā)生卒中的風(fēng)險(xiǎn)、分布和類型具有重要預(yù)測(cè)價(jià)值,。目前傾向于認(rèn)為CMBs增加抗栓治療后出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn),，但多數(shù)情況下還不足以作為改變抗栓治療策略的依據(jù)，然而將CMBs作為一個(gè)指導(dǎo)風(fēng)險(xiǎn)-效益評(píng)估的指標(biāo)可能是合理的,，尤其對(duì)合并多發(fā)CMBs的急性缺血性卒中患者,，行抗栓治療時(shí)需謹(jǐn)慎個(gè)體化評(píng)估。未來仍需進(jìn)行大規(guī)模,、標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一的臨床研究以進(jìn)一步明確CMBs與卒中的關(guān)系,，從而對(duì)卒中防治提供更可靠的決策依據(jù)。