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急性缺血性卒中出血轉(zhuǎn)化的研究進(jìn)展

 阿月222 2020-04-23

出血轉(zhuǎn)化是急性缺血性卒中再灌注治療后的主要并發(fā)癥之一,,包括癥狀性出血轉(zhuǎn)化與無癥狀性出血轉(zhuǎn)化,,其中癥狀性顱內(nèi)出血(symptomatic intracranial hemorrhage,sICH)往往與不良預(yù)后密切相關(guān),。有研究指出sICH是缺血性卒中患者3個月內(nèi)死亡的獨(dú)立危險因素,,如何有效預(yù)測出血轉(zhuǎn)化,對于指導(dǎo)缺
血性卒中的治療有重要的意義,。本文對缺血性卒中發(fā)生出血轉(zhuǎn)化的病因以及影像學(xué)標(biāo)志和血清標(biāo)志物進(jìn)行綜述,,為出血轉(zhuǎn)化的早期識別和預(yù)防提供參考。

1 出血轉(zhuǎn)化的病因

急性缺血性卒中主要的治療方式有靜脈溶栓,、血管內(nèi)治療及抗血小板聚集,。出血轉(zhuǎn)化作為卒中急性期治療最主要的并發(fā)癥之一,也是預(yù)后不良的常見危險因素,。血腦屏障破壞是導(dǎo)致缺血性卒中出血轉(zhuǎn)化的主要病理機(jī)制之一,,活性氧、基質(zhì)金屬蛋白酶(matrixmetalloproteinase,,MMP),、中性粒細(xì)胞浸潤、
血管重塑等均參與了缺血性卒中血腦屏障破壞及出血轉(zhuǎn)化,。

1.1 靜脈溶栓與出血轉(zhuǎn)化

接受tPA靜脈溶栓的缺血性卒中患者有2%~7%的人發(fā)生sICH,。目前認(rèn)為t PA導(dǎo)致的出血轉(zhuǎn)化與內(nèi)皮細(xì)胞損傷,、氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)有關(guān)。tPA通過激活N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid,,NMDA)受體介導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞損傷,,活化蛋白C(activated protein C)能夠抑制tPA誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞凋亡并減少出血轉(zhuǎn)化。另一方面,,tPA能夠上調(diào)MMP-9的活性,,破壞血腦屏障從而導(dǎo)致出血轉(zhuǎn)化。機(jī)制方面的研究表明,,tPA可以剪切膠質(zhì)細(xì)胞表面的脂蛋白受體蛋白(lipoprotein receptor protein,,LRP),通過NF-κB途徑促進(jìn)MMP-9的表達(dá),,而且tPA還能通過促進(jìn)中性粒細(xì)胞脫顆粒作用上調(diào)MMP-9的水平,。tPA能夠通過與內(nèi)皮細(xì)胞的血小板衍生生長因子(platelet derived growth factor,PDGF)α受體相結(jié)合,,促進(jìn)Rho激酶(Rho -kinase,ROCK)途徑的高表達(dá),,引起血腦屏障的破壞,。

缺血性損傷導(dǎo)致的活性氧產(chǎn)生可能早于MMP的上調(diào),因此氧化應(yīng)激被認(rèn)為在tPA誘導(dǎo)的出血轉(zhuǎn)化早期發(fā)揮重要作用,。大鼠缺血性卒中模型中,,依達(dá)拉奉通過抑制氧化應(yīng)激減少卒中后的出血轉(zhuǎn)化;而依達(dá)拉奉聯(lián)合tPA治療急性缺血性卒中較單獨(dú)使用tPA明顯降低出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險,,提示抑制氧化應(yīng)激能改善tPA導(dǎo)致的出血轉(zhuǎn)化,。此外,芬戈莫德聯(lián)合tPA較單純使用tPA可改善缺血性卒中的預(yù)后,,并且顯著減少出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險,,提示炎癥反應(yīng)參與了tPA誘導(dǎo)的出血轉(zhuǎn)化;另一方面,,tPA能夠直接激活小膠質(zhì)細(xì)胞,,促進(jìn)炎癥因子釋放,值得注意的是小膠質(zhì)細(xì)胞本身能夠生成tPA,,從而形成一個正反饋,,促進(jìn)炎癥反應(yīng)及出血轉(zhuǎn)化。因此,,tPA通過誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞損傷,、氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)導(dǎo)致缺血性卒中溶栓后的出血轉(zhuǎn)化,而抑制氧化應(yīng)激,、神經(jīng)炎癥或者恢復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞及血腦屏障功能可能是出血轉(zhuǎn)化的潛在治療靶點(diǎn),。

1.2 血管內(nèi)治療與出血轉(zhuǎn)化 

血管內(nèi)治療往往應(yīng)用于大血管閉塞或者心源性栓塞的患者,,時間窗可長達(dá)24 h。由于很多小的毛細(xì)血管并不顯影,,往往在取栓的過程中,,損傷大腦的小動脈或毛細(xì)血管,造成血腦屏障的損害,,臨床表現(xiàn)為機(jī)械取栓術(shù)后顱腦CT顯示的造影劑外滲,。取栓后區(qū)分造影劑的滲出與出血轉(zhuǎn)化對于早期啟動抗栓治療至關(guān)重要。由于碘造影劑為水溶性制劑,,蛛網(wǎng)膜下腔高密度影往往在24 h內(nèi)消失,,當(dāng)大腦高密度影持續(xù)19~24 h時,診斷出血轉(zhuǎn)化的特異性為100%,,敏感性為62.5%,。血管內(nèi)治療的時間與出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險顯著相關(guān),一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示,,超過7.3 h血管內(nèi)治療的獲益將被sICH等不良事件抵消,。但是2019年的血管內(nèi)治療經(jīng)影像篩選的急性缺血性卒中3(Endovascular Therapy followingImaging Evaluation for Ischemic Stroke3,DEFUSE 3)和應(yīng)用Trevo裝置血管內(nèi)治療經(jīng)影像和臨床不匹配篩選的醒后卒中和晚就診卒中患者(DWI or CTP Assessment with Clinical Mismatch in the Triage ofWake Up and Late Presenting StrokesUndergoing Neurointervention with Trevo,,DAWN)研究提示,,對于較小核心梗死區(qū)的缺血性卒中患者取栓的時間窗可延長至16 h和24 h,而出血轉(zhuǎn)化及不良預(yù)后的風(fēng)險并無明顯升高,。

1.3 抗血小板藥物使用與出血轉(zhuǎn)化 

對于未靜脈溶栓的缺血性卒中患者,,盡早使用阿司匹林是安全的,并未增加出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險,。對于長期服用雙聯(lián)抗血小板藥物的缺血性卒中患者,,靜脈溶栓后發(fā)生sICH的風(fēng)險并不增加。也有研究結(jié)果表明,,缺血性卒中發(fā)病前接受阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療會增加tPA靜脈溶栓治療后sICH的風(fēng)險,,但是不良預(yù)后及死亡風(fēng)險并不增加。而最近一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果表明,,對于接受長期抗血小板藥物(阿司匹林,、氯吡格雷、雙嘧達(dá)莫)治療的急性缺血性卒中患者,,靜脈

溶栓后發(fā)生sICH的風(fēng)險更大,,但是卒中前抗血小板聚集治療與溶栓后sICH及死亡風(fēng)險并無明顯相關(guān)性。對于接受靜脈溶栓橋接血管內(nèi)治療的大腦中動脈閉塞急性卒中患者,,發(fā)病前使用抗血小板藥物能明顯增加血管再通率,,而出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險并無明顯增加。

缺血性卒中患者靜脈溶栓后24 h內(nèi)開始應(yīng)用阿司匹林并不改善臨床預(yù)后,但是顯著增加sICH風(fēng)險,。對于已發(fā)生出血轉(zhuǎn)化的缺血性卒中患者,,服用抗血小板藥物輕微增加再出血風(fēng)險,但是二級預(yù)防的獲益顯著大于出血風(fēng)險,。而其他抗血小板藥物,,如替羅非班和普拉格雷的出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險仍需進(jìn)一步研究。

2 出血轉(zhuǎn)化的影像學(xué)標(biāo)志物

神經(jīng)影像學(xué)是目前臨床上預(yù)測缺血性卒中出血轉(zhuǎn)化的主要方法,,盡管仍未有適合的量表,,但大梗死面積與側(cè)支循環(huán)低評分仍然是出血的獨(dú)立危險因素。另外,,由于缺血或腦小血管病等基礎(chǔ)疾病引起的血腦屏障破壞,、供血區(qū)域毛細(xì)血管滲透壓升高,或者造影劑外滲,,都表明存在引起出血轉(zhuǎn)化的高危因素,。除此以外,患者早期CT的早期梗死征和致密動脈征,,MRI顯示的腦白質(zhì)疏松及微出血灶均與出血轉(zhuǎn)化相關(guān),。

2.1 多模式CT預(yù)測出血轉(zhuǎn)化 

CT腦灌注可以準(zhǔn)確迅速反映腦部的血流狀況,通過影像后處理軟件可以提供與大腦血流灌注,、血腦屏障通透性與完整性相對應(yīng)的指標(biāo),,包括腦血容量(cerebral blood volume,CBV),、腦血流量(cerebral blood flow,CBF),、造影劑平均通過時間(mean transit time,,MTT)、造影劑達(dá)峰時間(time to peak,,TTP),、去卷積化處理后的造影劑最大達(dá)峰時間(time to maximum of the tissue residue function,Tmax),、表面毛細(xì)血管滲透性(permeabi l itysu r fac e,,PS)等指標(biāo),不同的影像后處理軟件對于影像文件的處理得出的結(jié)論也不相同,,DEFUSE 3試驗(yàn)與DAWN試驗(yàn)均以RAPID軟件的影像后處理結(jié)果作為標(biāo)準(zhǔn),。除此以外,Mistar軟件以及CT Perfusion 2軟件的處理結(jié)果可能存在差異,,但都以Tmax>6 s為缺血半暗帶,,Tmax>6 s,相對腦平均血流量(relativecerebral blood flow,rCBF)<30%的正常腦組織為核心梗死灶,。由于CT機(jī)自帶的影像后處理軟件系統(tǒng)千差萬別,,并存在顯著差異,因此影像學(xué)模型建立存在困難,。

Yassi等使用Matlab軟件研究表明,,Tmax>14 s,核心梗死灶體積>5 mL為出血轉(zhuǎn)化的獨(dú)立高危因素,。近年來,,對于大腦中動脈閉塞的患者,有人提出患

側(cè)外側(cè)裂區(qū)的最大血流速度可以提示預(yù)后及顱內(nèi)的出血情況,,與側(cè)支循環(huán)的軟腦膜評分相比更加簡捷,。

2.2 MRI預(yù)測出血轉(zhuǎn)化

MRI-DWI序列在預(yù)測出血轉(zhuǎn)化方面有著良好的應(yīng)用,DWI測得的核心梗死灶體積大小可以有效預(yù)測出血轉(zhuǎn)化,。除此之外,,磁共振血腦屏障通透性參數(shù)恢復(fù)

百分比可以有效反映血腦屏障的損傷程度,從而評估急性缺血性卒中發(fā)生出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險,。Campbell等通過DWI序列分別對以0,、2.5%、5 %和10 %為閾值標(biāo)準(zhǔn)確定的極低腦血容量(very low cerebral blood volume,,VLCBV)體積進(jìn)行測量,,表明2.5%確定的VLCBV體積>2 mL者在tPA溶栓治療后發(fā)生出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險增加,尤其適用于治療后發(fā)生再灌注綜合征的患者,。

值得注意的是,,腦微出血與缺血性卒中出血轉(zhuǎn)化的關(guān)系存在爭議。有研究表明微出血≥10個是腦梗死出血轉(zhuǎn)化的獨(dú)立危險因素,。但是同時有人得出了相反的結(jié)論,。近年來,多項(xiàng)薈萃分析更傾向于溶栓前大腦微出血灶的存在并不會導(dǎo)致sICH風(fēng)險增加以及3個月的病情惡化,,即使存在影響,,獲益也高于風(fēng)險。分析

影像學(xué)證據(jù)應(yīng)當(dāng)考慮患者的基礎(chǔ)情況,,影像學(xué)單獨(dú)預(yù)測的敏感性和特異性均未令人滿意,,這也是目前出血轉(zhuǎn)化的影像學(xué)預(yù)測存在爭論的主要原因。

3 血清標(biāo)志物與出血轉(zhuǎn)化

血腦屏障的破壞是缺血性卒中出血轉(zhuǎn)化的病理基礎(chǔ),,因此對血腦屏障通透性的評估可以早期預(yù)測出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險,。MMP-9在缺血性卒中患者表達(dá)明顯升高,尤其是tPA靜脈溶栓的患者,。MMP-9能夠直接降解血腦屏障的組成成分,,如緊密連接蛋白、細(xì)胞外基質(zhì)等,導(dǎo)致血腦屏障破壞,;抑制MMP-9能夠減少出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險,,血清MMP-9≥140 ng/mL可能與高出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險密切相關(guān),因此MMP-9被認(rèn)為是缺血性卒中出血轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵標(biāo)志物之一,。此外,,血腦屏障通透性相關(guān)蛋白S10 0β蛋白和膠質(zhì)纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein,GFAP)在缺血性卒中出血轉(zhuǎn)化患者血清中表達(dá)顯著升高,,與預(yù)后不良相關(guān),,也可以預(yù)測出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生。

神經(jīng)免疫炎癥參與了缺血性卒中的出血轉(zhuǎn)化過程,,有研究報道血清中性粒細(xì)胞升高是缺血性卒中靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化的獨(dú)立預(yù)測因子,,中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值≥10.59是sICH的高危因素。超敏CRP在心源性卒中sICH患者表達(dá)顯著上調(diào),,9.0 mg/L作為界限值預(yù)測sICH的敏感性和特異性分別為64%和69%,。

TNF-α、IL-1,、IL-6和IL-10等炎癥因子也是出血轉(zhuǎn)化的潛在預(yù)測因子,。血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙也是卒中出血轉(zhuǎn)化的重要病理機(jī)制之一。血管內(nèi)皮生長因子

(vascular endothelial growth factor,,VEGF)在血管再生和重塑過程中發(fā)揮重要作用,,而VEGF處理明顯增加缺血性卒中模型小鼠出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險,而抑制VEGF能夠減少出血的風(fēng)險,;進(jìn)一步的機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)VEGF能夠促進(jìn)內(nèi)源性tPA的表達(dá)從而破壞血腦屏障,。蛋白尿和低腎小球?yàn)V過率不僅是腎功能不全的標(biāo)志,也與內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙密切相關(guān),。研究表明蛋白尿和低腎小球?yàn)V過率也是出血轉(zhuǎn)化的獨(dú)立預(yù)測因子,。

此外,高血糖與缺血性卒中出血轉(zhuǎn)化發(fā)生密切相關(guān),,其機(jī)制可能與繼發(fā)性線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激和血腦屏障破壞有關(guān),。血清基線葡萄糖水平>20 0 mg/dL的動脈溶栓缺血性卒中患者sICH風(fēng)險高達(dá)36%,,而葡萄糖水平<200 mg/dL的患者為9%。血小板計數(shù)<200 000/L為發(fā)生出血轉(zhuǎn)化的危險因素,,以及sICH的獨(dú)立預(yù)測因子,。有研究顯示較低的LDL-C水平也與較高的sICH發(fā)生風(fēng)險密切相關(guān)。近年有研究提出血清游離T3作為缺血性卒中出血轉(zhuǎn)化預(yù)測的標(biāo)志物,,與血腦屏障無明顯關(guān)系,,提示可尋找與血腦屏障無關(guān)的血清標(biāo)

志物作為新方向。

4 展望

隨著中國老齡化的加劇,中青年不健康生活方式的增加,,缺血性卒中所帶來的社會問題也會越來越多,,如何準(zhǔn)確預(yù)測并預(yù)防卒中及其并發(fā)癥,降低死亡率和致殘率,,減少卒中帶來的社會問題和家庭負(fù)擔(dān),,亟待有效解決。目前對于缺血性卒中出血轉(zhuǎn)化的預(yù)測尚沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),,進(jìn)一步的研究,,包括更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)、分子生物學(xué)及影像學(xué)的研究,,有望發(fā)現(xiàn)更有特異性的出血轉(zhuǎn)化標(biāo)志物,。

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