血管生成和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制同為當(dāng)前兩大熱點(diǎn)研究領(lǐng)域。近年來(lái)在促血管生成的介導(dǎo)因子及其在血管內(nèi)皮細(xì)胞中的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制等方面的研究取得了重要進(jìn)展,。

目前,血管生成研究主要涉及腫瘤和心血管兩個(gè)學(xué)科領(lǐng)域,，尤其在腫瘤方面，研究非常深入,。腫瘤血管生成致病機(jī)理較為成熟,，對(duì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制研究也較為清晰，其中MAPK家族被認(rèn)為是血管生成信號(hào)通路的重要成員,，具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)與分化等不同的功能,。而在心血管疾病尤其心肌缺血方面的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制卻鮮有研究，尤其益氣活血中藥改善缺血心肌功能,、促進(jìn)血管新生的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制更少有報(bào)道,。中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院心血管科王培利

MAPK家族主要分為三個(gè)亞類(lèi)：ERKl/2、JNK以及p38MAPK,。ERKl/2信號(hào)通路被生長(zhǎng)因子活化,；而JNK通路和p38/ HOG-1通路，是由紫外線(xiàn),、滲透壓變化,、細(xì)胞因子（IL-1）、TNF和生理應(yīng)激而激活,，統(tǒng)稱(chēng)MAPK應(yīng)激信號(hào)通路,。以前大量的研究證實(shí)VEGF、FGF、PDGF,、EGF等細(xì)胞因子主要通過(guò)絲裂原活化的蛋白激酶信號(hào)途徑介導(dǎo)細(xì)胞增殖,。但越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，低氧誘導(dǎo)產(chǎn)生的許多生長(zhǎng)因子可通過(guò)PI3K途徑介導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）增殖,，并且MAPK可作為PI3K下游的靶分子,，通過(guò)PI3K/ MAPK途徑調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖。

PI3K是許多生命活動(dòng)中關(guān)鍵的信號(hào)分子,，PI3K介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)節(jié)細(xì)胞的分裂,、分化、凋亡等活動(dòng),。當(dāng)生長(zhǎng)因子與細(xì)胞膜受體結(jié)合后激活PI3K,，磷酸化細(xì)胞膜上肌醇環(huán)中第3位輕基產(chǎn)生3-PIP、3,4-PIP₂和3,4,5-PIP₃,，這些產(chǎn)物可作為第二信使作用于其下游的與細(xì)胞生長(zhǎng)密切相關(guān)的蛋白或激酶,，如AKT，最終活化和上調(diào)cyclinD1引起細(xì)胞增殖,。

AKT參與由生長(zhǎng)因子激活的經(jīng)P13K介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程日益受到關(guān)注,。PKB的表達(dá)可以在缺血區(qū)域誘導(dǎo)產(chǎn)生新生血管，近來(lái)也表明其能夠維持受損心肌組織的完整性,，介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,。

AKT是PI3K下游直接的靶蛋白。PDGF等多種生長(zhǎng)因子都能通過(guò)PDGF受體上酪氨酸（Y740/Y751）位點(diǎn)磷酸化后產(chǎn)生與PI3 K的p85亞基結(jié)合的高親和位點(diǎn),，誘導(dǎo)PKB的激活,。此外，由于PI3K的p110亞基也可直接與小分子GTP酶Ras相互作用,，活化的Ras也可通過(guò)PI3K部分激活PKB,。PKB還可通過(guò)細(xì)胞核內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路直接作用于核轉(zhuǎn)錄因子CREB，引起特定基因的表達(dá),。PI3K激活的PKB可以介導(dǎo)多種生長(zhǎng)因子如PDGF,、EGF、胰島素,、凝血酶dGF-1及NGF等所誘發(fā)的細(xì)胞生長(zhǎng),。

本實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，益氣活血中藥當(dāng)歸補(bǔ)血湯能夠促進(jìn)缺血區(qū)域VEGF的表達(dá),；同時(shí)不同程度促進(jìn)PI3K的表達(dá),，較模型組與倍它樂(lè)克組具有明顯優(yōu)勢(shì)。通過(guò)對(duì)PI3K的促表達(dá)作用,，從而進(jìn)一步啟動(dòng)了下游信號(hào)途徑的激活,。倍它樂(lè)克組和當(dāng)歸補(bǔ)血湯中劑量組較為明顯促進(jìn)AKT蛋白的表達(dá),，模型組、當(dāng)歸補(bǔ)血湯小劑量組卻明顯激活MAPK蛋白表達(dá),。通過(guò)以上途徑,，最終使得缺血區(qū)域心肌的VEGF蛋白表達(dá)增強(qiáng)，產(chǎn)生缺血區(qū)域血管生成作用,。這表明益氣活血中藥從不同途徑進(jìn)行了抗缺血缺氧及促血管生成的作用,。

同時(shí)缺血缺氧也是一個(gè)重要的信號(hào)啟動(dòng)機(jī)制，實(shí)驗(yàn)中顯示其作用較為明顯,。已經(jīng)證實(shí)益氣活血藥物具有提高人體免疫力,，增強(qiáng)自我修復(fù)能力的作用。我們課題組前期研究也表明,，益氣活血中藥當(dāng)歸補(bǔ)血湯能夠改善心肌缺血,，促進(jìn)血管生成。在缺血缺氧的刺激下,，心肌細(xì)胞,、血管內(nèi)皮細(xì)胞遭受到了破壞，機(jī)體啟動(dòng)保護(hù)機(jī)制,，通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞增加、血管增加來(lái)改善損害,，但局部而應(yīng)急的反應(yīng)不能挽救大面積的損傷,。益氣活血藥物通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制，啟動(dòng)生長(zhǎng),、增殖信號(hào),，促進(jìn)新生血管生成，增強(qiáng)了機(jī)體抗修復(fù)能力,，可望配合應(yīng)對(duì)超過(guò)自我修復(fù)能力的損傷,。