你是否曾經(jīng)想過(guò)：如果不幸罹患癌癥,，應(yīng)該怎樣面對(duì),？

這并不是杞人憂天的胡思亂想?；蛟S你毫無(wú)察覺(jué),，或許你正在親歷，無(wú)論如何,，“癌癥”這張充滿惡意與病痛的大網(wǎng),，正籠罩在我們每一個(gè)人上空，避無(wú)可避,。

根據(jù)中國(guó)癌癥中心的最新數(shù)據(jù)顯示，2015年,，我國(guó)新增癌癥患者約429萬(wàn)人,。其中肺癌是當(dāng)之無(wú)愧的“癌中之王”，以78萬(wàn)新增病例榮登癌癥發(fā)病率榜首,。

近百萬(wàn)肺癌患者并不是一個(gè)小數(shù)目,，也算不上小概率事件。一張薄薄的肺癌診斷書(shū),，就能把我們從生活的雞毛蒜皮,，打入生存的奮力掙扎中。

作為高發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的癌癥,，你對(duì)肺癌又有什么固有的印象呢,？

死亡宣判,，難以治療、痛苦難耐,、死亡率高,？

確實(shí)如此，人們?cè)趯?duì)待曾經(jīng)束手無(wú)策的絕癥時(shí),，往往第一時(shí)間就能聯(lián)想到這些灰暗的詞匯,。但當(dāng)你鼓足勇氣，認(rèn)真探索它的答案,，又會(huì)發(fā)現(xiàn)一束希望的光芒,，正在肺癌“治愈”的路上越來(lái)越明亮。

特別是在近三十年以來(lái),，肺癌的治療取得了跨越式的突破,。所以，我們今天的這篇文章,，就要帶大家回顧過(guò)去三十年,，我們的肺癌取得了哪些里程碑式的進(jìn)展。

曾被認(rèn)為“擅用假藥”的醫(yī)俠,，開(kāi)啟了肺癌靶向時(shí)代新篇章

肺癌治療發(fā)展30年,，循證醫(yī)學(xué)的起步直接開(kāi)啟了全新的治療時(shí)代。

循證醫(yī)學(xué)替代了經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué),，讓肺癌的化療,、靶向治療和免疫治療等里程碑藥物不斷迭新，建立了全新的肺癌治療體系,。

30年來(lái),，循證醫(yī)學(xué)帶來(lái)最重要的進(jìn)展之一就是靶向治療的突破。在2000年以前,，醫(yī)生們對(duì)肺癌僅僅只有三板斧：手術(shù),、化療、放療,。在僅憑經(jīng)驗(yàn)治病的年代,，晚期肺癌患者的平均生存期不超過(guò)6個(gè)月。而如今,，部分EGFR突變患者生存期可超過(guò)5年,，達(dá)到“臨床治愈”的條件。

不管是循證醫(yī)學(xué)的進(jìn)步,，還是肺癌靶向治療的開(kāi)啟,，都離不開(kāi)一位關(guān)鍵人物——吳一龍。

2000年,，一個(gè)國(guó)際性的癌癥大會(huì)上,，肺癌新藥易瑞沙精彩亮相,。雖然當(dāng)時(shí)人們并未明確它的靶點(diǎn)及靶向治療作用，但這個(gè)新藥獨(dú)特的作用機(jī)制仍給參會(huì)的吳一龍留下了非常深刻的印象,。

產(chǎn)生了興趣,，便開(kāi)始了研究，吳一龍對(duì)易瑞沙的了解愈發(fā)深入,。一年后,，當(dāng)一位患者向他求助是否有新藥能控制病情時(shí)，吳一龍把藥物情況做了大致介紹,，患者反復(fù)權(quán)衡后,，決定一試。

中國(guó)的第一顆肺癌靶向藥,，就這樣通過(guò)＂患者救命急需,，進(jìn)口少量自用藥品＂的名義開(kāi)啟了它的“治愈”之旅。

事實(shí)上,，無(wú)論是吳一龍自己還是業(yè)界前輩們都明白,，在國(guó)外并未上市，仍處于臨床試驗(yàn)階段的易瑞沙被貿(mào)然用在患者身上,，與“擅用假藥”無(wú)異,。吳一龍被一些前輩掛上了＂無(wú)法無(wú)天＂、＂不遵指南＂,、＂擅用假藥＂的評(píng)價(jià),。（想到前段時(shí)間的假藥案！）

或許是運(yùn)氣使然,，這位服用“假藥”的患者病情大幅緩解,，甚至遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)了化療的效果。這讓吳一龍大受鼓舞,。在2001年-2004年之間,，又有145位患者不聲不響的開(kāi)始服用“假藥”，35.5%的患者產(chǎn)生了明顯療效,。

前所未有的療效,，再加上明顯降低的副作用，吳一龍明白,，一扇肺癌治療新的大門(mén)即將被推開(kāi)。細(xì)致分析了患者情況,，他發(fā)現(xiàn)所有患者中,，年輕的、不吸煙的女性患者有效率明顯高于其他人群,，這讓他產(chǎn)生了猜測(cè)：是否易瑞沙是單獨(dú)針對(duì)某一個(gè)特定群體而有效的,？

說(shuō)來(lái)也巧,，就在這個(gè)時(shí)候歐美傳來(lái)消息，易瑞沙在歐美人群的臨床試驗(yàn)中基本沒(méi)有產(chǎn)生任何療效,，即將被踢出抗癌藥隊(duì)伍,。明顯與自己試驗(yàn)不同的結(jié)論，讓吳一龍更加明確了一點(diǎn)：易瑞沙單獨(dú)針對(duì)特定人群起效,，可能不同種族間存在明顯的差異,。

于是，2006年,，吳一龍教授與香港的莫樹(shù)錦（Tony Monk）教授牽頭,，中國(guó)藥物臨床史上最重要的臨床試驗(yàn)之一——IPASS開(kāi)啟了。歷時(shí)三年時(shí)間,，這個(gè)試驗(yàn)證明了易瑞沙是中國(guó)肺癌人群的”特效藥物“,，患者（無(wú)論任何人種）在確診后首先進(jìn)行基因檢測(cè)，檢測(cè)結(jié)果如果有EGFR突變,，則服用易瑞沙,，有效率超過(guò)90%。

這個(gè)試驗(yàn),，創(chuàng)造了中國(guó)學(xué)者歷史上的很多個(gè)”第一“,。它奠定了我們目前的肺癌治療模式：首先確定肺癌分型，之后進(jìn)行基因檢測(cè),，根據(jù)基因結(jié)果確定治療方案,。

以易瑞沙為開(kāi)端，人們真正抓住了癌癥基因突變這一”阿克琉斯之踵”,，肺癌靶向治療的大幕自此開(kāi)啟,。

隨后，不計(jì)其數(shù)的肺癌靶向治療臨床試驗(yàn)開(kāi)啟,， ALK,、HER2、KRAS,、CMET,、ROS1、RET,、BRAF等等一系列肺癌靶點(diǎn)暴露出來(lái),，成為我們精準(zhǔn)狙擊的目標(biāo)。

如今,，當(dāng)患者確認(rèn)非小細(xì)胞肺癌后,，超過(guò)50%的患者都能通過(guò)基因檢測(cè)確定可用藥的突變，大幅緩解病情,。其中,，EGFR及ALK突變藥物如今已發(fā)展到第三代,，用藥后緩解時(shí)間超過(guò)5年的患者比比皆是。

肺癌30年,，靶向治療正在朝著我們不能想象,，更加光明的未來(lái)航去，我們也會(huì)寄予更多希望在肺癌的靶向治療之上,，為患者們帶來(lái)更好的治療,。

手術(shù)、化療,、放療各有突破,，矩陣治療方案精準(zhǔn)狙擊肺癌

除了靶向治療是30年來(lái)的新生事物外，曾經(jīng)的抗癌”三板斧“,，如今也早已發(fā)生了天翻地覆的變化,。

手術(shù)方面。經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)向循證醫(yī)學(xué)的進(jìn)步,，我們發(fā)現(xiàn)了某些情況下手術(shù)的生存期比不手術(shù)更短,，推翻了原有手術(shù)+放療的固定模式，更是通過(guò)循證醫(yī)學(xué),，我們制定了更加明確精準(zhǔn)的TNM分期指南,，不再重現(xiàn)過(guò)去”隨緣“開(kāi)刀的落后做法。而更多手術(shù)新技術(shù)的誕生,，讓我們能把手術(shù)對(duì)人體的損傷降至最低：微創(chuàng)手術(shù)（胸腔鏡）的誕生與普及,、達(dá)芬奇機(jī)器人手術(shù)精妙至毫厘的手術(shù)切除，都是我們手術(shù)方面取得的重大進(jìn)展,。

化療方面,。我們改變了人們對(duì)化療固有的”殺敵一千，自損八百“的既有印象,。起源于”芥子氣“毒氣的化療一直以來(lái)給人們帶來(lái)的印象都是一把雙刃劍,。在控制癌細(xì)胞的同時(shí)，也會(huì)把自己斬的遍體鱗傷,。這三十年來(lái),，我們?cè)诨熕幬锏难邪l(fā)上下足了功夫，肺腺癌常用的化療藥物培美曲塞成為了一線藥物,，在用效率提升的同時(shí)副作用大幅降低,，給人體帶來(lái)的傷害被降到了最低；鉑類雙藥聯(lián)合治療成為肺癌一線方案,，聯(lián)合血管抑制劑貝伐單抗后,，化療也成了副作用可控的抗癌”絕殺“。

放療方面,。質(zhì)子重離子放療技術(shù)的誕生,，則成為了近三十年來(lái)放療領(lǐng)域最大的突破。目前在我國(guó)上海,，質(zhì)子重離子放療對(duì)特定癌癥病情的治愈率超過(guò)了90%,。通過(guò)其獨(dú)有的”布拉格峰“效應(yīng)，質(zhì)子重離子能在不損傷人體正常組織的基礎(chǔ)上達(dá)到殺滅癌細(xì)胞的最大劑量,，從而實(shí)現(xiàn)”斬草除根“,；立體定向放療SBRT技術(shù)，完全可以媲美外科切除手術(shù),，為不能耐受手術(shù)的部分患者帶來(lái)了新的治療方式,；此外，和免疫治療的聯(lián)合也成為了放療目前發(fā)展的重點(diǎn)方向之一,。

免疫治療,，徹底治愈癌癥的最后一聲發(fā)令槍

肺癌治療30年，誰(shuí)都無(wú)法忽視”免疫治療“四個(gè)熠熠生輝的大字,。

免疫治療的誕生,，被稱為癌癥治療史上最重要的突破也并不為過(guò)。從免疫治療誕生這一刻起,，人類真正推開(kāi)了癌癥治愈的大門(mén),。由人類體內(nèi)自身突變產(chǎn)生的疾病，最終也要經(jīng)由人類自身免疫解決,。

除了我們熟知的PD-1抑制劑以外,，NC318抑制劑、CTLA-4抑制劑,、CAR-T治療,、TCRT治療等等一系列都屬于免疫治療。它們頭上的桂冠包括了2018年諾貝爾獎(jiǎng),、2016年《科學(xué)》雜志評(píng)選人類年度重大進(jìn)展榜首,，以及各類科學(xué)、醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)項(xiàng),。就算是這些桂冠,，也遠(yuǎn)遠(yuǎn)無(wú)法概括免疫治療為人類帶來(lái)的抗癌進(jìn)步。

以PD-1抑制劑為例,，它將晚期肺癌患者的五年生存率從4%提高到了16%,，幫無(wú)數(shù)患者跨過(guò)了了“生”與“死”的鴻溝。詳情參考：權(quán)威發(fā)布：PD-1使16%的肺癌患者活過(guò)5年,，實(shí)現(xiàn)了臨床“治愈”

那么,，這個(gè)史上最強(qiáng)的抗癌藥物到底是怎樣通過(guò)人體免疫起效的？又到底有多神奇的效果？

免疫抑制劑,，包括PD-1抗體和PD-L1抗體,，是一類免疫治療的新藥。主要的作用機(jī)制,，是阻斷PD-1和PD-L1之間的相互作用,，因?yàn)檫@兩個(gè)蛋白的相互作用，會(huì)幫助腫瘤逃脫免疫系統(tǒng)的追殺,，典型的“助紂為虐”,。PD-1/PD-L1抗體，通過(guò)阻斷這種“罪惡的連接”,，促進(jìn)病人自身的免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤,。

簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，腫瘤細(xì)胞為了逃避人體免疫的追殺,，在自身表面產(chǎn)生了一種被稱為“PD-L1”的蛋白,，這個(gè)蛋白與免疫細(xì)胞表面的PD-1蛋白相結(jié)合，就會(huì)讓人體免疫產(chǎn)生“這是自己人”的錯(cuò)覺(jué),，從而放過(guò)腫瘤細(xì)胞,，任其瘋狂繁殖。

通過(guò)使用免疫抑制劑,，PD-1與PD-L1無(wú)法結(jié)合,，腫瘤細(xì)胞的偽裝就會(huì)被免疫細(xì)胞果斷識(shí)破，持續(xù)對(duì)其追殺,，從而達(dá)到病情緩解,。詳情參考：視頻丨最火抗癌藥PD-1是怎么治愈癌癥的？

目前,，免疫抑制劑的臨床數(shù)據(jù)大部分來(lái)自國(guó)外,，最具代表性的兩組數(shù)據(jù)是：

• 針對(duì)晚期惡性黑色素瘤的患者，通過(guò)PD-1抑制劑的治療,，5年生存率由17%提升至34%,，正好完成了2倍的提升。
• 針對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌的患者,，通過(guò)PD-1抑制劑的治療,，5年生存率由4%提升到了16%，完成了4倍的提升,，這更是之前無(wú)法想象的,。

另外，在第一份主要由中國(guó)晚期肺癌患者參與的臨床實(shí)驗(yàn)中,，相比化療PD-1抑制劑Opdivo降低了32%的死亡風(fēng)險(xiǎn),，客觀有效率提高了四倍（17% VS 4%）,。詳情可見(jiàn)：死亡風(fēng)險(xiǎn)降低32%，首個(gè)中國(guó)患者PD-1臨床數(shù)據(jù)公布

其實(shí),，不僅是惡性黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌,，PD-1/L1抑制劑還對(duì)多種癌癥都具有優(yōu)越的療效：上市短短的幾年間，PD-1/L1抑制劑已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于近十種腫瘤的治療,，包括：惡黑,、非小細(xì)胞肺癌、膀胱癌,、腎癌、頭頸癌,、胃癌,、肝癌、霍奇金淋巴瘤和MSI-H的實(shí)體瘤……

另外,，一直以來(lái)免疫治療都是圍繞著晚期患者進(jìn)行臨床用藥,，從末線到一線，而隨著度伐利尤單抗的上市獲批,，治療同步放化療后未出現(xiàn)進(jìn)展的,、不可手術(shù)切除的III期非小細(xì)胞肺癌，直接將治療端口從IV期提前到了III期,。這說(shuō)明免疫治療不僅有抗擊泛癌種的橫向?qū)嵙?，還有貫通各期治療的縱向潛力，這也是其他療法從未達(dá)到過(guò)的成績(jī),。參考：“太平洋海嘯”開(kāi)花結(jié)果, III期肺癌治療的一大步——國(guó)內(nèi)首張PD-L1免疫療法處方單成功開(kāi)具

更重要的是,，由于PD-1抑制劑通過(guò)免疫系統(tǒng)完成對(duì)腫瘤的殺傷，因此其毒副作用相比于傳統(tǒng)的放化療等治療要小得多,，3-4級(jí)嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率,，降低了一半甚至更多。

雖然PD-1抑制劑上市不久,，但幸運(yùn)的是我們并不缺乏PD-1的用藥經(jīng)驗(yàn),。幾年來(lái)，咚咚腫瘤科進(jìn)行過(guò)不少關(guān)于PD-1抑制劑合理使用的科普文章,，也曾專訪過(guò)PD-L1發(fā)現(xiàn)者,，世界頂級(jí)腫瘤免疫學(xué)家，耶魯大學(xué)的陳列平教授：我們要徹底治愈癌癥——專訪腫瘤免疫治療泰斗陳列平

關(guān)于PD-1抑制劑在使用中的更多問(wèn)題,，我們做了更多總結(jié),，詳情可參考：

• 關(guān)于PD-1使用的十大問(wèn)題
• PD-1抑制劑年度盤(pán)點(diǎn)：最強(qiáng)用藥指南，用好“抗癌神藥”,！

隨著腫瘤免疫治療時(shí)代的來(lái)臨,，我們更加堅(jiān)信對(duì)于攻克腫瘤的前景一定可期,！也希望更多患者受益于免疫治療的優(yōu)異療效，甚至達(dá)成治愈,。