人類的睡眠受生物節(jié)律的影響,，同時每一次睡眠又會有其自身的睡眠周期和睡眠階段,。睡眠周期又分兩個時相：非快速眼動睡眠期（NREM）和快速眼動睡眠期（REM）。NREM與REM交替出現(xiàn),，交替一次稱為一個睡眠周期,，兩種循環(huán)往復(fù)，每夜通常有 4~5個睡眠周期,，每個周期90~110分鐘,。隨著睡眠周期的繼續(xù)，REM睡眠所占比例逐漸增加,。

在快速動眼睡眠（REM）階段,，雖然身體處于麻痹狀態(tài)，但是腦在某些方面卻很像是清醒狀態(tài),，眼球會快速移動,，同時身體肌肉放松。大腦的神經(jīng)元的活動呈現(xiàn)快速,、低電壓去同步化的腦電波（一般以α腦電波為主）,。目前認為控制REM睡眠的電化學(xué)活動的大腦組織是腦干，通過釋放大量的神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿，同時伴隨著單胺類神經(jīng)遞質(zhì)（包括組胺,、血清素和去甲腎上腺素）的消失,。多數(shù)在醒來后能夠回憶的清晰的夢境都是在REM睡眠發(fā)生的。REM睡眠會對創(chuàng)造力的發(fā)揮產(chǎn)生幫助,，將各種碎片元素整合成有用的結(jié)果,。REM睡眠增進創(chuàng)造力的機制是：允許大腦新皮層的結(jié)構(gòu)在層級之間重新組織，使得從海馬體發(fā)送來的信息可以根據(jù)先前的語義敘述或者經(jīng)驗重新得到解釋,。

更多證據(jù)表明,，睡眠缺乏會加速老年癡呆的發(fā)展。

華盛頓大學(xué)圣路易斯醫(yī)學(xué)院的不同研究人員分別做了相關(guān)領(lǐng)域的一系列研究,。其中一組研究人員發(fā)現(xiàn)強有力的證據(jù),，表明睡眠周期的中斷可能是阿爾茨海默病的早期臨床癥狀，該研究于2018年1月29日發(fā)表于期刊《JAMA Neurology》,。而近期另外一組研究人員發(fā)現(xiàn),，睡眠剝奪增加了阿爾茨海默氏癥關(guān)鍵蛋白tau的水平。并且,，在對小鼠進行的后續(xù)研究中,，研究小組發(fā)現(xiàn)失眠加速了大腦中tau毒性團塊的擴散，而這是腦損傷的先兆,，也是癡呆癥發(fā)展的決定性步驟,。該篇研究結(jié)果于2019年1月24日在線發(fā)表于《科學(xué)》雜志（《科學(xué)》是美國科學(xué)促進會出版的一份學(xué)術(shù)期刊，為全世界最權(quán)威的學(xué)術(shù)期刊之一）,。

眾所周知,，患有阿爾茨海默病的人睡眠周期是紊亂的，晚上失眠,，白天嗜睡,，半夜起夜等等。而睡眠/覺醒周期的紊亂,，可能一方面也增加了患上這種疾病的風(fēng)險,。

去年，圣路易斯華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的一項研究表明,，這種晝夜節(jié)律中斷也發(fā)生在記憶力完好但腦部掃描顯示阿爾茨海默氏癥早期表現(xiàn)的人身上,。這些發(fā)現(xiàn)可能有助于醫(yī)生更早地識別出患有阿爾茨海默氏癥風(fēng)險的人。這一點很重要,，因為阿爾茨海默氏癥的損害可以在臨床癥狀出現(xiàn)前15到20年就已經(jīng)扎根于大腦中,。

“這并不是說研究中的人是睡眠不足的，”該研究的第一作者,，神經(jīng)學(xué)助理教授,、醫(yī)學(xué)博士Erik S. Musiek說,。“但他們的睡眠往往是片段式的,。晚上睡八個小時和白天一個小時一個小時的小睡是不同的,。”

該研究的資深作者,，神經(jīng)學(xué)助理教授,、醫(yī)學(xué)博士Yo-EL Ju說：

在這項新的研究中，我們發(fā)現(xiàn)患有臨床癥狀前阿爾茨海默病的人的晝夜節(jié)律活動模式更加分散,，白天有更多的不活動或睡眠時間,，以及夜間有更多的活動時間，

研究人員追蹤了189名平均年齡為66歲的認知功能正常的老年人的晝夜節(jié)律,。這些人中一部分進行了正電子發(fā)射斷層掃描（PET）,，以尋找大腦中是否有和阿爾茨海默氏癥相關(guān)的淀粉樣斑塊沉積。另一部分人采取腦脊液檢測和阿爾茨海默氏癥相關(guān)的淀粉樣蛋白含量,。而還有一部分人同時進行了掃描和脊髓液檢查,。

在上述參與者中，其中139人沒有證據(jù)顯示存在有淀粉樣蛋白為特征的阿爾茨海默氏癥臨床前表現(xiàn),。他們大多數(shù)人有正常的睡眠/覺醒周期,，盡管有些人的晝夜節(jié)律紊亂，而這通常與高齡,、睡眠呼吸暫?；蚱渌蛴嘘P(guān)。

但在其他50名受試者中,，他們的腦部掃描異?；蚰X脊液異常，同時他們的體內(nèi)生物鐘（如他們晚上休息時間以及白天活動時間的多少）也經(jīng)歷了嚴重的紊亂,。即使研究人員在進行了睡眠呼吸暫停,、年齡和其他因素統(tǒng)計學(xué)意義上的控制后，睡眠/覺醒周期的紊亂現(xiàn)象仍然具有統(tǒng)計意義,。

通過跟蹤白天和夜晚的活動，研究人員可以分辨出被研究對象24小時內(nèi)的休息和活動規(guī)律,。從而判斷出受試者的大腦中是否有淀粉樣蛋白積聚的證據(jù),。雖然睡眠/覺醒周期紊亂和阿爾茨海默早期表現(xiàn)之間，目前仍然還是先有雞或先有蛋的問題,，但是“至少,，這些晝夜節(jié)律的中斷可能成為臨床前疾病的生物標志物，”醫(yī)學(xué)博士Yo-EL Ju說,。

去年一月華盛頓大學(xué)圣路易斯醫(yī)學(xué)院的研究人員進行的另一項新研究中,，揭示了睡眠剝奪如何促使有毒的阿爾茨海默病tau蛋白在整個大腦中傳播的進一步證據(jù)。該研究進一步支持了這一假設(shè),，睡眠中斷在神經(jīng)退行性疾病的進展中起著重要作用,。

這次的睡眠研究人員將注意力轉(zhuǎn)向另一種主要的毒性蛋白，這種蛋白同樣與阿爾茨海默病的病理學(xué)有關(guān),，稱之為Tau蛋白,。除了淀粉樣蛋白團塊外，tau蛋白也被認為具有破壞性,，經(jīng)常被假設(shè)為阿爾茨海默氏癥引起的腦損傷的重要因素,。而這些異常的tau蛋白可以聚集在一起形成團塊，稱為神經(jīng)纖維纏結(jié),，通常會在神經(jīng)退行性疾病中被發(fā)現(xiàn),，造成附近組織的損傷并預(yù)示著認知能力下降。

在睡眠模式中斷的人類受試者中發(fā)現(xiàn)了更高水平的tau蛋白,。他們發(fā)現(xiàn),，

“有趣的是,，我們在認知正?；蚍浅］p微的認知受損的人群中看到減少的慢波睡眠和更多的tau蛋白，這意味著減少的慢波睡眠可能是正常認知功能和受損認知之間的過渡的標志,。 “該研究的第一作者,、醫(yī)學(xué)博士、華盛頓大學(xué)睡眠醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)病學(xué)助理教授兼主任Brendan Lucey說,。

測量人們的睡眠可能是一種有效的非侵入性的方法,，可以在人們開始出現(xiàn)記憶和思維問題之前篩查阿爾茨海默病。

該研究成果于2019年1月9日發(fā)表于《醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化科學(xué)》雜志（Science Translational Medicine）,。

計算機生成的圖像,，其中以紅色和橙色的陰影區(qū)域反應(yīng)最強

在出現(xiàn)記憶喪失和其他行為異常的特征性癥狀之前的二十年，β淀粉樣蛋白開始聚集,，大腦中逐漸出現(xiàn)淀粉樣斑塊,。隨后出現(xiàn)tau蛋白的纏結(jié)，再往后是關(guān)鍵腦區(qū)的萎縮,。這個時候,，人們才會開始表現(xiàn)出明顯的認知衰退跡象,。

“關(guān)鍵在于和認知障礙相關(guān)的不是與tau蛋白有關(guān)的睡眠總量，而是慢波睡眠,，它反映了睡眠質(zhì)量,，”Lucey說?！皌au蛋白增加的人實際上晚上睡得更多,，白天睡得更多，但他們的睡眠質(zhì)量并不高,?！?/span>

“我不希望睡眠監(jiān)測取代腦部掃描或腦脊液分析來識別阿爾茨海默病的早期癥狀，但它可以作為有效補充,，”Lucey說,。“隨著時間推移,，這可以很容易實施,，如果有人的睡眠習(xí)慣開始改變，這可能是一個重要標志提示醫(yī)生應(yīng)該仔細研究他們大腦中可能發(fā)生的變化,?！?/span>

不過，從上面的研究中尚不清楚睡眠中斷是在這些病理性大腦變化（Tau蛋白沉積）之前還是之后,。隨后來自同一團隊的一項新研究提供了強有力的證據(jù)表明,，睡眠中斷確實會直接導(dǎo)致tau蛋白水平上升并更快地通過大腦傳播。

這些研究結(jié)果于今年的1月24日在線發(fā)表于在《科學(xué)》雜志上,，研究表明單獨一次的睡眠不足有助于疾病的發(fā)展,，并表示良好的睡眠習(xí)慣有助于保持大腦健康。

這項新研究同時進行了小鼠和人體實驗,，這些實驗清楚地表明,，由于睡眠剝奪，tau蛋白水平上升,。在人體測試中顯示,，單個不眠之夜可以使得腦脊液中tau蛋白的水平增加了約50％。在經(jīng)歷大量睡眠剝奪的小鼠模型中也觀察到這些結(jié)果,。在正常的思考和行動中,，tau經(jīng)常在清醒的時間釋放，然后在睡眠期間這種釋放減少,，從而可以清除tau。睡眠剝奪會中斷這個循環(huán),，使得tau積聚并使蛋白質(zhì)更有可能開始累積成有害的纏結(jié),。

來自阿爾茨海默患者的一塊腦組織顯示出一個拉長的棕色三角形,，即與阿爾茨海默病和腦損傷相關(guān)的tau蛋白質(zhì)的纏結(jié)

研究人員同時還研究了睡眠剝奪是否加速了毒性tau蛋白神經(jīng)纖維纏結(jié)的擴散。tau纏結(jié)傾向于出現(xiàn)在對記憶重要的大腦部分——海馬和內(nèi)嗅皮質(zhì),，然后擴散到其他大腦區(qū)域,。隨著tau纏結(jié)的增多和更多腦區(qū)受到影響，人們越來越難以清晰地思考,。實驗人員將兩組小鼠的大腦海馬中接種了神經(jīng)纖維纏結(jié),，其中一組允許按照正常模式睡眠，而另一組則每天長時間保持清醒,。四周后,，與休息良好的動物相比，遭受睡眠剝奪的小鼠顯示出更顯著的神經(jīng)纖維纏結(jié)的擴散和更大的tau蛋白纏結(jié),。這些增加的神經(jīng)纖維纏結(jié)也在類似于患有阿爾茨海默病的人類受試者的相關(guān)腦區(qū)域中發(fā)現(xiàn),。

“這項研究的有趣之處在于，它表明睡眠等生活習(xí)慣可能會影響相關(guān)疾病在大腦中傳播的速度,，”這項新研究的資深作者,、醫(yī)學(xué)博士David Holtzman說?！拔覀円呀?jīng)知道,，睡眠問題與阿爾茨海默氏癥通過不同的毒性蛋白（如淀粉樣蛋白β）產(chǎn)生關(guān)聯(lián)，但最新的這項研究表明,，睡眠中斷導(dǎo)致了破壞性蛋白質(zhì)tau迅速增加并隨著時間的推移而快速擴散,。”

不過雖然最新的研究結(jié)果給予了強有力的支撐,，但對于如何解釋結(jié)論仍存在一些局限性,。例如，目前尚不清楚這些tau蛋白的峰值實際上有多久,。睡個好覺可以清除夜間睡眠不好導(dǎo)致的增加的淀粉樣蛋白嗎,？甚至于睡眠的這些改變在阿爾茨海默氏癥等疾病的緩慢、長期發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用嗎,？越來越多的爭論在于,，tau蛋白和淀粉樣蛋白是否是了解阿爾茨海默氏癥真正的治病根源。

Holtzman對于他研究的局限性持開放態(tài)度,，同時他表示如果結(jié)果可以讓人們更多地關(guān)注睡眠周期,，那么這無疑將是有益的。他說：“我們的大腦需要時間從當(dāng)天的壓力中恢復(fù)過來,?！?nbsp;“我們還不知道隨著年齡的增長獲得充足的睡眠是否可以預(yù)防老年癡呆癥。但良好的睡眠無疑是對身體有益的,，而且大量數(shù)據(jù)表明如果疾病已經(jīng)開始,，它甚至可能有助于延遲或減緩疾病的進程,。”

研究人員還發(fā)現(xiàn),，睡眠中斷會增加突觸核蛋白的釋放,，這是帕金森病的一個標志?；加信两鹕习Y的人就像患有阿爾茨海默氏癥的人一樣,，經(jīng)常會有睡眠問題。

總結(jié)

 

• 2018年的研究發(fā)現(xiàn)生物鐘的紊亂和阿爾茨海默極早期（臨床癥狀前期）的淀粉樣蛋白沉積之間的高相關(guān)性,，這可能成為阿爾茨海默早期診斷的生物標志物,。

• 2019年的研究發(fā)現(xiàn)慢波睡眠減少的受試者腦內(nèi)發(fā)現(xiàn)了更多的tau蛋白沉積。另外的相關(guān)發(fā)現(xiàn)就是,，睡眠問題同樣和帕金森病有密切關(guān)聯(lián),。

  最后，正如科學(xué)家們所倡導(dǎo)的,，所有的這些有關(guān)睡眠的科學(xué)研究,，如果能讓人們更加關(guān)注睡眠，提高睡眠質(zhì)量,，這無疑是最具有積極意義的,。

  就和我們一直以來所倡導(dǎo)的一樣，關(guān)注阿爾茨海默,，關(guān)注腦健康,，關(guān)注更好的生活質(zhì)量。