【原】專家論壇｜程樹群：肝細胞癌伴門靜脈癌栓的降期治療

臨床肝膽病雜志 2020-02-25

展開全文

肝細胞癌（以下簡稱肝癌）是最常見的惡性腫瘤之一,，全球發(fā)病率位于常見癌癥的第5位,，病死率位居第3位［1］。我國新發(fā)肝癌病例數(shù)占全球一半以上,，且肝癌相關(guān)死亡率高居第2位［2］,。近年來，隨著影像,、外科,、放療、分子靶向治療等診療技術(shù)的進步,，肝癌預后有了一定程度的改善,，但國內(nèi)外大宗流行病學資料［1,3-4］提示其整體生存率并未得到顯著性提高。肝癌起病隱匿,，發(fā)展迅速,，多數(shù)患者就診時已有局部進展或遠處轉(zhuǎn)移，尤其是易形成門靜脈癌栓,。肝癌伴門靜脈癌栓發(fā)生率高,，且病情進展快，若不進行有效干預,，生存時間很短,，是導致近年來肝癌預后無實質(zhì)性改善的重要原因之一［5］。

目前國際通行的分期標準,，即巴塞羅那分期（Barcelona clinic liver cancer, BCLC）,，將肝癌分為極早期、早期,、中期,、進展期和晚期（0、A,、B,、C、D期）［6］,。肝癌伴門靜脈癌栓屬于進展期（BCLC C期）,，歐洲肝病學會和美國肝病學會均推薦索拉非尼為此類患者的唯一治療方案［7-8］,。但是，包括我國在內(nèi)東南亞國家與西方國家在肝癌的病因?qū)W,、生物學特征,、對治療反應等方面均存在一定的異質(zhì)性，相較于分子靶向藥物或局部非手術(shù)治療,，手術(shù)切除可改善相當一部分肝癌伴門靜脈癌栓患者的預后。由于肝癌發(fā)病隱匿,，進展快,，相當一部分患者就診時已失去手術(shù)指征，或由于病灶范圍較大手術(shù)效果不佳,。國內(nèi)及日本,、韓國的許多研究認為對于這些患者通過非手術(shù)療法使病灶范圍縮小，后續(xù)再行根治性手術(shù),，即使用降期切除的方法,，可以取得相對較好的預后。現(xiàn)就肝癌伴門靜脈癌栓的降期手術(shù)切除,，結(jié)合相關(guān)研究成果做如下評述,。

1 肝癌伴門靜脈癌栓東西方治療理念差異

對于進展期肝癌伴門靜脈癌栓的患者，歐美指南推薦的唯一治療方案為索拉非尼,，并不提倡手術(shù)切除,。但不同地區(qū)的肝癌在病因、生物學行為以及預后等方面均存在相當大的異質(zhì)性,。例如我國肝癌最常見的原因為 HBV感染,，而歐美國家肝癌主要由HCV感染導致，與HBV相關(guān)性肝癌相比,，HCV相關(guān)性肝癌通常肝功能儲備較差,，并且手術(shù)預后不佳［9-10］。同時,，臨床數(shù)據(jù)［9］顯示HBV相關(guān)性肝癌對索拉非尼的反應率顯著低于HCV相關(guān)性肝癌,。許多臨床研究［11-13］發(fā)現(xiàn)對于原發(fā)灶可以切除的肝癌伴門靜脈癌栓患者，手術(shù)切除可能帶來比非手術(shù)療法更多的生存獲益,。Kokudo等［13］對6474例肝癌伴門靜脈癌栓患者進行傾向性匹配分析,，其中2093例接受了手術(shù)切除，另外4381例行非手術(shù)治療,，結(jié)果發(fā)現(xiàn)手術(shù)切除顯著改善了患者的中位生存期（2.45年 vs 1.57年,，P＜0.01）。

因此,，在臨床實踐中,，對部分有手術(shù)切除指征的患者推薦手術(shù)治療［5］,。而對于腫瘤或癌栓侵犯較廣、無法根治性切除的患者,，可以通過放療,、介入、化療等非手術(shù)方法使部分患者的腫瘤或癌栓范圍縮小,、轉(zhuǎn)移灶消失,，使得此部分患者滿足根治性切除的條件，從而接受手術(shù)治療,，這在臨床上被稱為降期切除［14］,。

2 肝癌伴門靜脈癌栓的臨床分型和意義

門靜脈癌栓發(fā)生的部位和侵犯程度存在較大的差異性，這對治療方式的選擇和肝癌預后都有著顯著影響,，因此建立科學的癌栓分型標準對指導臨床實踐具有重要意義,。目前應用較為廣泛的門靜脈癌栓臨床分型為程氏分型［15］，其將門靜脈癌栓分為Ⅰ~Ⅳ型：Ⅰ型,，侵犯門靜脈二級及以上分支,；Ⅱ型，侵犯門靜脈一級分支,；Ⅲ型,，侵犯門靜脈分叉部和主干；Ⅳ型,，侵犯腸系膜上靜脈,。

門靜脈癌栓的臨床分型對于治療方案的選擇，尤其是指導外科治療非常重要,。例如在腫瘤可切除的前提下,，Ⅰ/Ⅱ型癌栓可以通過局部或半肝切除和腫瘤一并整體切除，但對于侵犯到門靜脈主干的Ⅲ型癌栓如果不做門靜脈血管置換,，則只能選擇切除腫瘤后再行取栓術(shù),。由于Ⅰ/Ⅱ型癌栓可以通過整體切除顯著減少術(shù)中腫瘤細胞播撒及殘留，其術(shù)后生存顯著優(yōu)于Ⅲ型癌栓［16］,。在前述Kokudo等［13］進行的大規(guī)模臨床回顧性研究中,，通過分層分析發(fā)現(xiàn)Ⅰ/Ⅱ型癌栓的手術(shù)切除效果顯著優(yōu)于非手術(shù)治療，但是手術(shù)對于Ⅲ型癌栓未帶來顯著生存獲益,。因此,，對于伴Ⅲ型癌栓的患者若能通過某些方法，使癌栓侵犯范圍縮?。ㄈ缃禐棰裥突颌蛐桶┧ǎ┖笤傩惺中g(shù)切除,，可能取得比直接手術(shù)更好的效果。

門靜脈癌栓侵犯范圍對于治療方案的選擇以及預后產(chǎn)生舉足輕重的作用，Ⅰ/Ⅱ型癌栓患者其根治性切除的可能性更高,，治療效果顯著優(yōu)于癌栓侵犯到門靜脈主干的病例,。因此，筆者認為通過新輔助療法將癌栓分型降低,、范圍縮小后再行手術(shù)以獲得更好的臨床療效的治療過程在廣義上也可歸為降期切除的范疇,。

3 肝癌伴門靜脈癌栓的降期治療

3.1 放療

由于正常肝實質(zhì)對于放射線比較敏感，容易發(fā)生放射誘導性肝病,，故放療一度在肝癌治療中的應用比較有限,。但隨著三維適形放療（three-dimensional conformal radiotherapy, 3DCRT）、調(diào)強放療（intensity-modulated radiotherapy, IMRT）和立體定向放療（stereotactic body radiotherapy, SBRT）等新技術(shù)的產(chǎn)生,，放射線可以更好的聚焦在病灶,，控制對正常肝實質(zhì)的損傷，因此近年來放射治療在肝癌伴門靜脈癌栓的治療中應用越來越廣泛［17］,。

筆者團隊［18］通過基礎(chǔ)實驗發(fā)現(xiàn)癌栓來源的細胞系對放射線的敏感程度顯著高于常見肝癌細胞系。早在2005年,，已有日本學者［19］報道了2例術(shù)前使用3DCRT治療的肝癌伴門靜脈癌栓患者,，3~4周后1例門靜脈癌栓完全壞死，另1例60%壞死,。近期筆者團隊［20］在回顧性研究的基礎(chǔ)上,，完成了一項前瞻性多中心隨機對照試驗，共納入164例可切除的肝癌伴Ⅱ型或Ⅲ型門靜脈癌栓患者,，82例行新輔助放療聯(lián)合手術(shù),，另外82例直接行手術(shù)治療。經(jīng)術(shù)前長程小劑量3DCRT放療（300 cGy×6次）4周后,，可以使部分患者（20.7%）的癌栓及腫瘤明顯縮小,，達到降期切除的目的。即使有一小部分患者（85%）出現(xiàn)病灶的進展,，相比于直接手術(shù)組,，生存分析顯示新輔助放療組的總體生存期和無病生存期均得到了顯著提高［21］。

針對不可切除的肝癌合并門靜脈癌栓患者,，文獻［17,21-23］報道單獨使用放療或者放療聯(lián)合經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)（TACE）的客觀反應率在39.6%~57.9%,。其中專門針對肝癌伴門靜脈癌栓降期切除的相關(guān)報道較少，筆者通過整理文獻發(fā)現(xiàn)一些可供參考的數(shù)據(jù),。Yoon等［24］進行了一項隨機對照研究,，結(jié)果顯示3DCRT聯(lián)合TACE使11.1%（5/45）患者的不可切除病灶降期，并接受了后續(xù)根治性手術(shù),。Shui 等［25］報道,，由于門靜脈廣泛癌栓無法手術(shù)的患者行SBRT后，5.7%的患者得到降期并接受了外科治療。同時,，報道［26］顯示,，對于肝癌伴門靜脈癌栓患者使用3DCRT降期后再行肝移植，亦可以帶來生存獲益,。

3.2 經(jīng)肝動脈栓塞化療/放療

由于癌栓形成會導致門靜脈血供受阻,、肝功能不全，限制了包括TACE等局部治療方法的使用,。臨床上常聯(lián)合應用放療和TACE治療肝癌伴門靜脈癌栓,，通過放療控制或縮小癌栓體積，為后續(xù)TACE提供更好條件,。部分患者經(jīng)放療+TACE治療后,，可獲得根治性切除的機會［23-24］。經(jīng)肝動脈栓塞放療是近年來針對肝膽惡性疾病的新興療法之一,，其通過向腫瘤動脈注射放射性微球達到針對病灶選擇性放療的效果,，其中最常用的為釔-90微球。Garin等［27］報道了41例使用釔-90微球治療的肝癌伴門靜脈癌栓患者,，總體反應率為85%,，包括5例完全緩解和30例部分緩解。其中5例完全緩解的患者后續(xù)接受了根治性切除手術(shù),，盡管術(shù)后病理仍可以發(fā)現(xiàn)活性病灶及血管內(nèi)癌栓殘留,，但是其總體生存期顯著高于其他沒有接受降期手術(shù)的患者。Edeline 等［28］對比了釔-90微球栓塞放療與索拉非尼治療肝癌伴門靜脈癌栓的療效,，在接受栓塞放療的34例患者中,，共有4例得到降期并接受了根治性手術(shù)治療，另有2例患者雖然得到降期,，但因為患者個人原因以及術(shù)中探查發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶未得到根治性切除,。經(jīng)動脈栓塞放療組的中位生存期為18.3個月（95%可信區(qū)間：120~28.9），顯著高于索拉非尼組的6.5個月（95%可信區(qū)間：6.4~8.5）（P＜0.01）,。因此,，盡管文獻［27-28］報道使用釔-90微球栓塞放療的降期率僅為12.2%~17.9%，但是其對于患者總體生存期的改善效果明顯優(yōu)于索拉非尼,。

3.3 肝動脈灌注化療（HAIC）

HAIC經(jīng)常與放療聯(lián)合使用,，稱為同步放化療。HAIC可以進一步增強放療效果,，降低肝癌伴門靜脈癌栓患者肝內(nèi)轉(zhuǎn)移的風險,，并使部分患者得到降期切除［29］。Chong等［30］報道了一項納入98例肝癌伴門靜脈癌栓患者的回顧性臨床研究,，納入患者在5周內(nèi)共接受總劑量為45 Gy的3DCRT治療,，在放療的第1周和第5周同步行5-氟尿嘧啶（5-FU）的HAIC，并且在放療結(jié)束后1個月開始每4周接受1次使用5-FU聯(lián)合順鉑的HAIC。結(jié)果顯示通過中位3.5個周期的HAIC后,，共265%（26/98）的患者接受了后續(xù)手術(shù)切除,，其中5例病灶評估為完全緩解，13例部分緩解,。這也是眾多相關(guān)文獻中,，報道降期切除率最高的一項研究。此外,，來自日本的一項前瞻性多中心 Ⅱ 期臨床研究［31］結(jié)果顯示,，52例接受采用順鉑-碘化油混懸液聯(lián)合5-FU HAIC的患者，治療緩解率為75%,，其中8例（15.4%）接受了降期手術(shù)切除,。

4 總結(jié)及展望

對于肝癌伴門靜脈癌栓患者，雖然部分患者通過手術(shù)切除可以取得比單用分子靶向藥物更好的療效,，但大部分患者由于癌栓或腫瘤范圍廣,，無法根治性切除或者切除后癌栓殘留可能性高，因此有必要采取措施控制或縮小病灶,，使部分患者得到降期切除,，從而取得更好的治療效果。已有大量臨床研究發(fā)現(xiàn),，通過放療、經(jīng)肝動脈栓塞化療/放療 ,、HAIC等姑息性治療方法,，部分患者可出現(xiàn)腫瘤體積縮小、衛(wèi)星灶消失,、門靜脈癌栓消退乃至消失,、正常肝臟代償增大等現(xiàn)象，從而使癌栓降期,，提高手術(shù)切除率并延長生存時間,。

值得注意的是，肝癌伴門靜脈癌栓患者的治療非常復雜,，需同時面對腫瘤,、癌栓以及肝功能不全等3個方面的問題，但長期以來該領(lǐng)域一直缺乏統(tǒng)一的診療規(guī)范或指南,，筆者團隊已在國際上率先推出了肝癌伴門靜脈癌栓診治的中國專家共識［5］,，期望為規(guī)范臨床治療提供參考。單一學科的治療容易出現(xiàn)學科的偏向性,，癌栓進展極快,，不適宜的初始治療可能使患者錯過寶貴的治療期。多學科綜合治療對于選擇正確的治療方式至關(guān)重要，就降期治療這一范疇而言,，涉及到肝膽外科,、放療、介入,、影像等眾多科室,。需要綜合考慮腫瘤特征、癌栓分型,、肝功能情況等方面,，通過聯(lián)合、序貫使用不同治療方法,，才能進一步提高肝癌伴門靜脈癌栓患者降期切除率,。

參考文獻:

［1］TORRE LA, BRAY F, SIEGEL RL, et al. Global cancer statistics, 2012［J］. CA Cancer J Clin, 2015, 65(2): 87-108.

［2］CHEN W, ZHENG R, BAADE PD, et al. Cancer statistics in China, 2015［J］. CA Cancer J Clin, 2016, 66(2): 115-132.

［3］WINGO PA, TONG T, BOLDEN S. Cancer statistics, 1995［J］. CA Cancer J Clin, 1995, 45(1): 8-30.

［4］JEMAL A, BRAY F, CENTER MM, et al. Global cancer statistics［J］. CA Cancer J Clin, 2011, 61(2): 69-90.

［5］CHENG S, CHEN M, CAI J, et al. Chinese expert consensus on multidisciplinary diagnosis and treatment of hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus: 2016 edition［J］. Oncotarget, 2017, 8(5): 8867-8876.

［6］LLOVET JM, BRU＇ C, BRUIX J. Prognosis of hepatocellular carcinoma: The BCLC staging classification［J］. Semin Liver Dis, 1999, 19(3): 329-338.

［7］European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice guidelines: Management of hepatocellular carcinoma［J］. J Hepatol, 2018, 69(1): 182-236.

［8］BRUIX J, SHERMAN M, American Association for the Study of Liver Diseases. Management of hepatocellular carcinoma: An update［J］. Hepatology, 2011, 53(3): 1020-1022.

［9］NG J, WU J. Hepatitis B- and hepatitis C-related hepatocellular carcinomas in the United States: Similarities and differences［J］. Hepat Mon, 2012, 12(10 HCC): e7635.

［10］UTSUNOMIYA T, SHIMADA M, KUDO M, et al. A comparison of the surgical outcomes among patients with HBV-positive, HCV-positive, and non-B non-C hepatocellular carcinoma: A nationwide study of 11,950 patients［J］. Ann Surg, 2015, 261(3): 513-520.

［11］WANG K, GUO WX, CHEN MS, et al. Multimodality treatment for hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus: A large-scale, multicenter, propensity mathching score analysis［J］. Medicine (Baltimore), 2016, 95(11): e3015.

［12］LIANG L, CHEN TH, LI C, et al. A systematic review comparing outcomes of surgical resection and non-surgical treatments for patients with hepatocellular carcinoma and portal vein tumor thrombus［J］. HPB (Oxford), 2018, 20(12): 1119-1129.

［13］KOKUDO T, HASEGAWA K, MATSUYAMA Y, et al. Survival benefit of liver resection for hepatocellular carcinoma associated with portal vein invasion［J］. J Hepatol, 2016, 65(5): 938-943.

［14］LAU WY, LAI EC. Salvage surgery following downstaging of unresectable hepatocellular carcinoma—a strategy to increase resectability［J］. Ann Surg Oncol, 2007, 14(12): 3301-3309.

［15］SHUQUN C, MENGCHAO W, HAN C, et al. Tumor thrombus types influence the prognosis of hepatocellular carcinoma with the tumor thrombi in the portal vein［J］. Hepatogastroenterology, 2007, 54(74): 499-502.

［16］HEN XP, QIU FZ, WU ZD, et al. Effects of location and extension of portal vein tumor thrombus on long-term outcomes of surgical treatment for hepatocellular carcinoma［J］. Ann Surg Oncol, 2006, 13(7): 940-946.

［17］YU JI, PARK HC. Radiotherapy as valid modality for hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombosis［J］. World J Gastroenterol, 2016, 22(30): 6851-6863.

［18］ZHANG L, LI N, FENG S, et al. Portal vein tumor thrombus is more sensitive to irradiation［J］. Int J Clin Exp Med, 2017, 10(3): 4486-4496.

［19］WADA H, SASAKI Y, YAMADA T, et al. Successful preoperative treatment for hepatocellular carcinoma with tumor thrombus in the major portal branch by three-dimensional conformal radiation therapy—two case reports［J］. Hepatogastroenterology, 2005, 52(62): 343-347.

［20］LI N, FENG S, XUE J, et al. Hepatocellular carcinoma with main portal vein tumor thrombus: A comparative study comparing hepatectomy with or without neoadjuvant radiotherapy［J］. HPB (Oxford), 2016, 18(6): 549-556.

［21］WEI X, JIANG Y, ZHANG X, et al. Neoadjuvant three-dimensional conformal radiotherapy for resectable hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus: A randomized, open-label, multicenter controlled study［J］. J Clin Oncol, 2019, 37(24): 2141-2151.

［22］YAMADA K, IZAKI K, SUGIMOTO K, et al. Prospective trial of combined transcatheter arterial chemoembolization and three-dimensional conformal radiotherapy for portal vein tumor thrombus in patients with unresectable hepatocellular carcinoma［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2003, 57(1): 113-119.

［23］YOON SM, LIM YS, WON HJ, et al. Radiotherapy plus transarterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma invading the portal vein: Long-term patient outcomes［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2012, 82(5): 2004-2011.

［24］YOON SM, RYOO BY, LEE SJ, et al. Efficacy and safety of transarterial chemoembolization plus external beam radiotherapy vs sorafenib in hepatocellular carcinoma with macroscopic vascular invasion: A randomized clinical trial［J］. JAMA Oncol, 2018, 4(5): 661-669.

［25］SHUI Y, YU W, REN X, et al. Stereotactic body radiotherapy based treatment for hepatocellular carcinoma with extensive portal vein tumor thrombosis［J］. Radiat Oncol, 2018, 13(1): 188.

［26］CHOI JY, YU JI, PARK HC, et al. The possibility of radiotherapy as downstaging to living donor liver transplantation for hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus［J］. Liver Transpl, 2017, 23(4): 545-551.

［27］GARIN E, ROLLAND Y, EDELINE J, et al. Personalized dosimetry with intensification using 90Y-loaded glass microsphere radioembolization induces prolonged overall survival in hepatocellular carcinoma patients with portal vein thrombosis［J］. J Nucl Med, 2015, 56(3): 339-346.

［28］EDELINE J, CROUZET L, CAMPILLO-GIMENEZ B, et al. Selective internal radiation therapy compared with sorafenib for hepatocellular carcinoma with portal vein thrombosis［J］. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2016, 43(4): 635-643.

［29］YOON HI, SONG KJ, LEE IJ, et al. Clinical benefit of hepatic arterial infusion concurrent chemoradiotherapy in locally advanced hepatocellular carcinoma: A propensity score matching analysis［J］. Cancer Res Treat, 2016, 48(1): 190-197.

［30］CHONG JU, CHOI GH, HAN DH, et al. Downstaging with localized concurrent chemoradiotherapy can identify optimal surgical candidates in hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus［J］. Ann Surg Oncol, 2018, 25(11): 3308-3315.

［31］NAGAMATSU H, SUMIE S, NIIZEKI T, et al. Hepatic arterial infusion chemoembolization therapy for advanced hepatocellular carcinoma: Multicenter phase II study［J］. Cancer Chemother Pharmacol, 2016, 77(2): 243-250.