MIT 科學(xué)家用深度學(xué)習(xí)模型發(fā)現(xiàn)的「halicin」抗生素分子展示了前所未有的廣譜抗菌能力,，這是人類首次完全使用人工智能的方法發(fā)現(xiàn)新抗生素。研究人員表示,，halicin 可以消滅一些世界上最危險(xiǎn)的細(xì)菌,。他們的這一研究登上了生命科學(xué)頂級(jí)期刊《Cell》。
自青霉素出現(xiàn)以來(lái),，抗生素已經(jīng)成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的基石,。然而，隨著時(shí)間的推移,，細(xì)菌會(huì)逐漸產(chǎn)生對(duì)抗生素的耐藥性,，這就需要藥物研發(fā)工作者不斷開(kāi)發(fā)新的抗生素。但現(xiàn)實(shí)情況是,，由于缺乏經(jīng)濟(jì)激勵(lì),，私營(yíng)藥企在新抗生素的發(fā)現(xiàn)上收效甚微，使得抗生素的問(wèn)題越發(fā)嚴(yán)重,。曾有研究預(yù)測(cè),，如果不立即采取措施開(kāi)發(fā)新的抗生素，到 2050 年,，因耐藥感染而死亡的人數(shù)將達(dá)到每年 1000 萬(wàn)人,。在過(guò)去的幾十年里，研發(fā)人員使用多種傳統(tǒng)方法挖掘新的抗生素,，但很多時(shí)候,，他們會(huì)一次又一次地發(fā)現(xiàn)相同的分子,，因此新抗生素的發(fā)現(xiàn)步履維艱。在此背景下,，生物醫(yī)學(xué)界亟需新的方法來(lái)幫助發(fā)現(xiàn)新抗生素,。解決 WHO「通緝令」上最危險(xiǎn)的病原體為了解決上述問(wèn)題，來(lái)自 MIT 合成生物學(xué)中心的研究者開(kāi)發(fā)了一種可以預(yù)測(cè)抗生素分子活性的深度學(xué)習(xí)方法,，從超過(guò) 1.07 億種分子中識(shí)別出了強(qiáng)大的新型抗生素分子——halicin,。halicin 可以對(duì)抗多種細(xì)菌，如肺結(jié)核以及被認(rèn)為無(wú)法治療的菌株,。而且,，這種新發(fā)現(xiàn)的分子在結(jié)構(gòu)上與已知的抗生素分子有很大不同。在小鼠實(shí)驗(yàn)中,，該分子對(duì)多種病原體具有抗菌活性,，包括艱難梭菌（Clostridioides difficile）、腸桿菌科（Enterobacteriaceae）和有「廣泛耐藥性」并迫切需要新抗生素的鮑曼不動(dòng)桿菌（Acinetobacter baumannii）,。其中,，后兩者被世界衛(wèi)生組織（WHO）列為高優(yōu)先級(jí)病原體，是新抗生素三大研究目標(biāo)中的兩個(gè),。
雖然之前已有使用人工智能作用于部分抗生素發(fā)現(xiàn)的應(yīng)用案例,，但研究團(tuán)隊(duì)強(qiáng)調(diào)，此次最新發(fā)現(xiàn)是基于沒(méi)有任何先前假設(shè)的情況下,，完全從零開(kāi)始識(shí)別出的全新抗生素種類,。目前，這項(xiàng)研究工作由麻省理工學(xué)院（MIT）的合成生物學(xué)家 Jim Collins 主導(dǎo),，已發(fā)表在權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《Cell》上,，并成為當(dāng)期封面文章。
「就抗生素發(fā)現(xiàn)而言,，這絕對(duì)是第一次,，」該研究的作者之一、MIT 機(jī)器學(xué)習(xí)專家 Regina Barzilay 表示,。「我們希望能夠開(kāi)發(fā)一個(gè)平臺(tái),，使人類能夠利用人工智能的力量來(lái)開(kāi)創(chuàng)抗生素藥物發(fā)現(xiàn)的新時(shí)代。我認(rèn)為 halicin 是迄今為止,，人類發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)大抗生素之一,，」MIT 團(tuán)隊(duì)生物工程師 James Collins 補(bǔ)充道?！杆鼘?duì)于大量抗藥性病原體展示了顯著的活性,。」論文鏈接：https://www./cell/fulltext/S0092-8674(20)30102-1
賓夕法尼亞州匹茲堡大學(xué)的計(jì)算生物學(xué)家 Jacob Durrant 表示,，此項(xiàng)研究意義非凡,，研究團(tuán)隊(duì)不僅確認(rèn)了候選分子,，同時(shí)還在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中驗(yàn)證了有潛力的分子。更重要的是,，這種方法具有一定的泛化性,，可以應(yīng)用于其他類型的藥物研究，例如用于治療癌癥或者是神經(jīng)退行性的疾病,。在尋找新抗生素的過(guò)程中，研究者訓(xùn)練了一個(gè)深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò),，以尋找抑制大腸桿菌生長(zhǎng)的分子,。在訓(xùn)練過(guò)程中，他們用到了 2335 個(gè)已知具有抗菌活性的分子,，包括大約 300 種已獲批的抗生素和 800 種從植物,、動(dòng)物和微生物中得到的天然產(chǎn)物。在這項(xiàng)研究中,，模型不需要知道關(guān)于藥物機(jī)理的假設(shè),，也不需要化學(xué)基團(tuán)的標(biāo)注就能執(zhí)行預(yù)測(cè)。該模型能夠?qū)W習(xí)人類專家未知的新模式,。訓(xùn)練完成后,，研究者用該模型在一個(gè)名為「Drug Repurposing Hub」的庫(kù)中進(jìn)行分子篩選，里面有大約 6000 種正處于研究階段的對(duì)抗人類疾病的藥物分子,。此次篩選的目的是看哪種分子能對(duì)抗大腸桿菌,，并挑選出那些看起來(lái)和常規(guī)抗生素不一樣的分子。從這些結(jié)果里再選出 100 個(gè)候選分子進(jìn)行物理試驗(yàn),，結(jié)果,，他們發(fā)現(xiàn)，一種名為「halicin」的分子效果很好,，而這一分子正處于針對(duì)糖尿病治療的研究階段,。在小鼠實(shí)驗(yàn)中，該分子對(duì)多種病原體具有抗菌活性,，包括艱難梭菌,、腸桿菌科和有「廣泛耐藥性」并迫切需要新抗生素的鮑曼不動(dòng)桿菌。
整體來(lái)看,，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)起到的作用就是預(yù)測(cè)不同分子結(jié)構(gòu)最終對(duì)大腸桿菌的抑制能力。按照正常思維,，我們需要一個(gè)數(shù)據(jù)集,，其中輸入特征是分子的組成部分與結(jié)構(gòu)，標(biāo)注為對(duì)大腸桿菌的抑制能力,。而神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的優(yōu)勢(shì)在于,，它能以一個(gè)自己學(xué)習(xí)的向量來(lái)表征分子,，而不是手工設(shè)計(jì)的特征向量。在這篇論文中,，研究者表示有向信息傳遞網(wǎng)絡(luò)能直接從分子的圖結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)分子的屬性,，其中原子可以表示為節(jié)點(diǎn)，化學(xué)鍵可以表示為邊,。對(duì)于每一個(gè)化學(xué)分子,，研究者針對(duì)每一個(gè)組成部分的 SMILES 表達(dá)式建立分子圖，其中 SMILES 是一種用 ASCII 字符串明確描述分子結(jié)構(gòu)的規(guī)范,。在初始化特征向量時(shí),，它又分為原子特征向量與化學(xué)鍵特征向量。如下最左邊的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)建模,，其最上面為一個(gè)分子圖,，第 3 個(gè)原子和第 4 個(gè)原子都有連向第 2 個(gè)原子的化學(xué)鍵（Bond），下面兩個(gè)黑色的向量表示這兩個(gè)連接,。以此類推,，紅色向量表示第 2 個(gè)原子連接到第 1 個(gè)原子的化學(xué)鍵。
該模型應(yīng)用了一系列信息傳遞步驟,，它會(huì)聚合鄰近原子與化學(xué)鍵的信息,，從而理解局部分子的化學(xué)性質(zhì)。在有向信息傳遞網(wǎng)絡(luò)的每次信息傳遞過(guò)程中,，通過(guò)求和鄰近化學(xué)鍵特征向量,，并饋送到非線性單層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中，化學(xué)鍵特征向量能得到更新,。經(jīng)過(guò)固定次數(shù)的信息傳遞步驟,，整個(gè)分子學(xué)到的各種特征向量會(huì)加和為單個(gè)向量，并饋送到前饋神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)以預(yù)測(cè)該化學(xué)分子對(duì)大腸桿菌的抑制效果,。后面的 FFN 就是非常常規(guī)的二分類問(wèn)題了,，因此整個(gè)抗生素分子建模最重要的就是第一步的圖模型：如何用圖與向量表示分子之間的復(fù)雜關(guān)系。這項(xiàng)開(kāi)創(chuàng)性的工作標(biāo)志著抗生素發(fā)現(xiàn)乃至更普遍的新藥研發(fā)方法發(fā)生了范式轉(zhuǎn)變,。未來(lái),，MIT 的研究人員還計(jì)劃使用深度學(xué)習(xí)模型來(lái)設(shè)計(jì)新的抗生素，并優(yōu)化現(xiàn)有的分子,。其實(shí),，抗生素分子的發(fā)現(xiàn)只是機(jī)器學(xué)習(xí)在藥物挖掘領(lǐng)域應(yīng)用的冰山一角，全球各地的學(xué)者都在嘗試用機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)加快新藥研發(fā)進(jìn)度,。以新型冠狀病毒的新藥研發(fā)為例,，部分 AI 藥物研發(fā)公司已經(jīng)開(kāi)始嘗試用多種深度學(xué)習(xí)模型進(jìn)行藥物分子的挖掘（如英科智能利用二十多種模型尋找對(duì)新冠病毒關(guān)鍵蛋白酶有抑制作用的分子），相關(guān)成果也在陸續(xù)公布。https://www./articles/d41586-020-00018-3http://news./2020/artificial-intelligence-identifies-new-antibiotic-0220https://www./society/2020/feb/20/antibiotic-that-kills-drug-resistant-bacteria-discovered-through-ai
|
