REF.李鶴,譚曉川,姜棟,唐柔,郝玉梅,張宇佳,方夏琴,馬春曉,李平平,鄭穩(wěn)生.冠狀病毒及其治療藥物研究進(jìn)展[J/OL].中國藥學(xué)雜志:1-22[2020-02-16].

1.干擾素及誘導(dǎo)劑：

細(xì)胞被病毒感染后,，其自身可以合成和分泌一種干擾病毒復(fù)制,、增強(qiáng)臨近細(xì)胞抗病毒能力的物質(zhì)，稱做干擾素,，人類干擾素分為 I 型和 II 型,。宿主固有的干擾素反應(yīng)對于感染后控制病毒復(fù)制至關(guān)重要?？赏ㄟ^重組干擾素或干擾素誘導(dǎo)劑增強(qiáng)干擾素反應(yīng),。

①重組干擾素 α 和干擾素 β ：在體外和動物模型都可以抑制 SARS-CoV 的和MERS 冠狀病毒的復(fù)制，各亞型中干擾素 β1b 型對 MERS-CoV 的抗病毒效果最佳,。干擾素 α 或干擾素 β 與其他抗病毒藥（如利巴韋林,，洛匹那韋，利托那韋）的各種組合已用于治療 SARS 或 MERS 患者,，體內(nèi)外研究顯示利巴韋林和 IFNα 的組合可能具有協(xié)同作用《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第五版）》中指出,，霧化吸入干擾素 α 可作為抗 2019-nCoV 病毒的試用治療措施，用以提高患者呼吸道粘膜的病毒清除效果,。

②聚肌苷酸-聚胞苷酸（polyinosinic : polycytidylic acid, poly（I:C））：是 dsRNA 的合成類似物,，可強(qiáng)烈誘導(dǎo) I 型干擾素，雖然研究表明 MERS-CoV 的 4a蛋白包含能夠與聚肌苷酸-聚胞苷酸相互作用的雙鏈 RNA 結(jié)合結(jié)構(gòu)域,，從而抑制了聚肌苷酸-聚胞苷酸或仙臺病毒誘導(dǎo)的干擾素產(chǎn)生,，但實(shí)驗(yàn)表明，聚肌苷酸聚胞苷酸仍可大大降低 BALB / c 小鼠中的 MERS-CoV 載量,。

③硝唑尼特（nitazoxanide,NTZ）：是另一種有效的 I 型干擾素誘導(dǎo)劑,，目前臨床上用于治療寄生蟲感染，1996 年在墨西哥以商品名 Daxon/Colufas 首次上市,。2002 年在美國以商品名 ALINIA 上市,。它是一種合成的噻唑基-水楊酰胺衍生物,，在細(xì)胞培養(yǎng)測定法中，硝唑尼特可以抑制多種 RNA 和 DNA 病毒的復(fù)制 ,，包括呼吸道合胞病毒,，副流感病毒，冠狀病毒,，輪狀病毒,，諾如病毒，HBV,，HCV,，登革熱病毒，黃熱病,，日本腦炎病毒和 HIV,，具有廣譜抗病毒活性。它已經(jīng)在二期和三期的臨床試驗(yàn)進(jìn)行評估,，用于治療 HCV 感染和治療流感,。

2.親環(huán)素抑制劑 ：

親環(huán)素（cyclophilins,Cyps）屬于肽基-脯氨酰異構(gòu)酶（peptidyl-prolyl isomerases,PPIase）家族，在 RNA 病毒的復(fù)制（包括人類免疫缺陷病毒 1,，丙型肝炎病毒和甲型流感病毒）中起著十分重要的作用,。目前在原核生物和真核生物的所有細(xì)胞中都發(fā)現(xiàn)了親環(huán)素。人體內(nèi)有七種主要的親環(huán)素,，分別為親環(huán)素 A（Cyp A）,，親環(huán)素 B（CypB），親環(huán)素 C（CypC ）,，親環(huán)素D（CypD）,，親環(huán)素 E（CypE） ，親環(huán)素 40（Cyp40）和親環(huán)素 NK（CypNK ）,，它們通常在基因組中不相互連接,。親環(huán)素是冠狀病毒的潛在藥靶。其中,，親環(huán)素 A 在 1 型人類免疫缺陷病毒(HIV-1),，丙型肝炎病毒（HCV），水皰性口炎病毒（VSV）,，人乳頭瘤病毒和牛痘病毒中均有著極為重要的作用,。研究發(fā)現(xiàn)，siRNA 介導(dǎo)的親環(huán)蛋素 A 和 B 的表達(dá)的敲低并不影響 SARS-CoV 復(fù)制,，表明親環(huán)蛋素 A 和 B 對SARS-CoV 的復(fù)制可有可無,，或者降低的親環(huán)蛋素 A 和 B 表達(dá)水平仍足以支持SARS-CoV 的復(fù)制。親環(huán)素 A 是免疫抑制藥物環(huán)孢菌素A（cyclosporin A, CsA）的主要細(xì)胞靶標(biāo),。環(huán)孢菌素 A 是一種經(jīng)典的免疫抑制藥物,，它與細(xì)胞親環(huán)素結(jié)合以抑制鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶,，從而阻止活化 T 細(xì)胞的核因子轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中，抑制了編碼細(xì)胞因子如白介素 2 的基因的轉(zhuǎn)錄,。環(huán)孢菌素 A 在體外可以以劑量依賴性的方式抑制幾乎所有種屬冠狀病毒的復(fù)制,。細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，環(huán)孢菌素 A 可以強(qiáng)烈抑制 SARS-CoV,、MERS-CoV,、人冠狀病毒 229E、貓冠狀病毒,、禽類傳染性支氣管炎病毒和小鼠肝炎病毒的復(fù)制,，但僅能在復(fù)制的早期階段表現(xiàn)出明顯的阻斷作用。與其他 RNA 病毒（0.5–3 μM）相比,，阻斷冠狀病毒復(fù)制需要較高的環(huán)孢菌素 A 濃度（16 μM）,，這表明冠狀病毒對環(huán)孢菌素 A 治療的敏感性較低。作為一種有效且廣譜的冠狀病毒抑制劑,，環(huán)孢菌素 A 及其類似物有著較好的研究與發(fā)展前景,。

3 .糖基化抑制劑：

氯喹（chloroquine）是一種廣泛使用的抗瘧疾和自身免疫性疾病藥物，最近被報道為潛在的廣譜抗病毒藥物,。氯喹可通過上調(diào)病毒與細(xì)胞融合所需的內(nèi)體 pH 值以及抑制細(xì)胞受體的糖基化來阻斷病毒感染,，在人細(xì)胞內(nèi)與糖修飾酶或糖基轉(zhuǎn)移酶發(fā)生特異性相互作用。研究顯示,，氯喹可能對醌還原酶 2 有抑制作用, 醌還原酶 2 在結(jié)構(gòu)上鄰近 UDP-N-乙酰氨基葡糖 2-表異構(gòu)酶，從而影響了唾液酸的生物合成,。冠狀病毒受體 ACE2 中存在唾液酸部分,，這可以解釋氯喹對SARS-CoV 復(fù)制等功能的抑制作用。最近的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明,，氯喹在體外對控制2019-nCoV 感染非常有效,，在 Vero E6 細(xì)胞中 2019-nCoV 感染的進(jìn)入階段和進(jìn)入后階段均起作用。除了其抗病毒活性外,，氯喹還具有免疫調(diào)節(jié)活性,，可在體內(nèi)協(xié)同增強(qiáng)其抗病毒作用。氯喹是一種使用了 70 多年的藥物,，它很有可能在臨床上適用于 2019-nCoV,。

4 .內(nèi)吞作用抑制劑 ：

氯丙嗪（chlorpromazine）是一種抗精神病藥，用于治療精神分裂癥,。1952年,，氯丙嗪在法國以商品名 Largactil 上市；1957 年獲得 FDA 批準(zhǔn)以商品名Thorazine 上市,。大多數(shù)病毒在附著到宿主表面受體后,，會利用細(xì)胞內(nèi)吞作用機(jī)制（網(wǎng)格蛋白依賴性和非依賴性途徑）進(jìn)入細(xì)胞,，SARS 利用了網(wǎng)格蛋白依賴的機(jī)制進(jìn)入宿主細(xì)胞。氯丙嗪作為一種網(wǎng)格蛋白依賴性內(nèi)吞作用的抑制劑,，可以明顯抑制 SARS-CoV 的復(fù)制,。研究發(fā)現(xiàn)，氯丙嗪是廣譜病毒抑制劑,，在體外可以抑制 HCV,、α 病毒、和包括人類冠狀病毒 229E,，SARS-CoV 和 MER S-CoV 在內(nèi)的多種冠狀病毒,。 

5 .激酶抑制劑 ：

伊馬替尼（imatinib,Gleevec）是一種小分子抑制劑，Nobartis 公司開發(fā)于 2001 年在美國首先上市,，臨床用于治療慢性髓性白血病和惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤,。伊馬替尼專門設(shè)計用于靶向 Abl2 激酶（Abelson tyrosine-protein kinase 2），Abl2 激酶是存在于細(xì)胞核和線粒體中的非受體酪氨酸激酶,，介導(dǎo)從胚胎形態(tài)發(fā)生到病毒感染的多個細(xì)胞過程,。Abl2 激酶是 SARS-CoV 和 MERS-CoV 在體外復(fù)制所必需的。體外實(shí)驗(yàn)表明,，作為 SARS-CoV 和 MERS -CoV 的體外抑制劑,，伊馬替尼可顯著降低 SARS-CoV 和MERS-CoV 病毒滴度，并抑制 SARS-CoV 和MERS-CoV 假型病毒體的內(nèi)化過程,。伊馬替尼的抗冠狀病毒活性主要體現(xiàn)在發(fā)生在感染的早期階段,，主要通過抑制內(nèi)體膜上病毒粒子的融合而發(fā)揮作用。

REF.李鶴,譚曉川,姜棟,唐柔,郝玉梅,張宇佳,方夏琴,馬春曉,李平平,鄭穩(wěn)生.冠狀病毒及其治療藥物研究進(jìn)展[J/OL].中國藥學(xué)雜志:1-22[2020-02-16].

http://kns.cnki.net/kcms/detail/11.2162.r.20200212.2010.004.html.

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